专利名称：具有乙基和乙烯基连接体的异*唑/邻-吡啶衍生物的制作方法
具有乙基和乙烯基连接体的异巧悉唑/邻-吡啶衍生物本发明涉及对GABA A α 5受体有亲和性和选择性的异唑-吡啶衍生物、其制备、包含其的药物组合物及它们作为药物的应用。本发明特别涉及式I的异唑-吡啶衍生物
权利要求
1.式I的化合物，及其可药用盐和酯
2.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH= CH-。
3.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是芳基或低级烷基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是低级烷基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1是正丁基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是低级烷基。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R2是甲基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R3是N(R5，R6)。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4是氢或甲基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R5是氢。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R6是低级烷基、羟基-低级烷基或杂环基。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R6是羟基-低级烷基或杂环基。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中R6是2-羟基-1-甲基-乙基或四氢-呋喃-3-基。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中所述化合物选自6-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异巧恶唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯， N-异丙基-6- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异巧I、唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺， 6- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异口恶唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃_4_基)-烟酰胺，N- (2-羟基-乙基)-6- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异，悉唑_4_基)-乙烯基]-烟酰胺，N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异Wt唑-4-基)-乙烯基]-烟酰胺，6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异巧悉唑-4-基)-乙烯基]-烟酸， 6-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异裤唑-4-基)-乙烯基]-烟酸甲酯， 6- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异巧恶唑-4-基)-乙烯基]-N-异丙基-烟酰胺， 6- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-呋喃_3_基)-烟酰胺，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异巧 1唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)_烟酰胺，6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异巧悉唑-4-基)-乙烯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)_烟酰胺，6- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异巧悉唑-4-基)-乙烯基]-N-(四氢-吡喃_4_基)-烟酰胺，6- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异，悉唑-4-基)-乙烯基]-N- ((R) -2-羟基-1-甲基-乙基)_烟酰胺，6- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异唑-4-基)-乙烯基]-N-(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)_烟酰胺，6- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异，憑唑-4-基)-乙烯基]-N- (2-羟基羟基甲基-乙基)_烟酰胺，N-异丙基-6-[2-(5-甲基-3-苯基-异巧悉唑-4-基)-乙基]-烟酰胺， 6-[2-(3- 丁基-5-甲基-异巧悉唑-4-基)-乙基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，和6- [2- (3- 丁基-5-甲基-异^恶唑-4-基)-乙基]-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺，及其可药用盐和酯。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中所述化合物选自6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异，!·唑-4-基)_乙烯基]-N-(四氢-呋喃-3-基)_烟酰胺，和6- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异巧悉唑-4-基)-乙烯基]-N- (2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，及其可药用盐和酯。
17.制备根据权利要求1-16任一项定义的式I化合物所包含的式IA和IB的化合物的方法，该方法包括a)将式II的化合物
18.通过权利要求17的方法获得的根据权利要求1-16任一项的化合物。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1-16任一项的式I化合物和可药用载体和/或辅剂。
20.根据权利要求1-16任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1-16任一项的化合物，其用作治疗或预防与GABAAa 5受体有关的疾病的治疗活性物质。
22.治疗或预防与GABAAa 5受体有关的疾病的方法，特别是用于治疗或预防急性和 /或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、 神经精神病症、精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍或用于认知增强，该方法包括向人或动物施用根据权利要求1-16任一项的化合物。
23.根据权利要求1-16任一项的化合物在制备治疗或预防与GABAAa 5受体有关的疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求1-16任一项的化合物在制备治疗或预防急性和/或慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/ 或认知症状、双相情感障碍、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠障碍、生物周期节律紊乱、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS造成的痴呆、精神性病症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、 帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症、 精神病、注意力缺陷/多动症、神经性疼痛、中风和注意力障碍的药物或制备认知增强剂中的用途。
25.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I的新的异唑/邻-吡啶衍生物及其可药用盐和酯，其中R1、R2、R3和L如本发明所述。本发明的活性化合物对GABA Aα5受体有亲和性和选择性。本发明还涉及式I的活性化合物的制备、包含其的药物组合物及它们作为药物的应用。
文档编号C07D413/06GK102300863SQ201080006327
公开日2011年12月28日 申请日期2010年2月23日 优先权日2009年2月25日
发明者A·托马斯, B·波特尔曼, M·C·卢卡斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司