专利名称：胆酰-l-赖氨酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种胆酰-L-赖氨酸的制备方法。
背景技术：
胆酰-L-赖氨酸(6-氨基-2-((4R) ~4~ ((3R，5S，7R，8R，9S，10S，12S，13R，17R) -3， 7，12-三羟基-10，13-二甲基十六氢-IH-环戊[a]菲-17-基)戊酰胺)己酸)是赖荧光素(先前称为胆酰-赖氨酰荧光素或者CLF;N6-({3'，6' - 二羟基-3-氧代螺 [异苯并呋喃-1(3H)，9'-氧杂蒽]_5_基}氨基硫羰基)-N2-(3，7，12-三羟基-5-胆烷-24-酰)-L-赖氨酸)合成中的关键中间体。EP1，003，458(诺金欧洲公司)描述了将荧光胆汁酸衍生物、以及尤其是CLF用于测定人或者动物个体的肝机能的方法。C. O.Mills 等人在 BiocHimica&Biophysica Actal 115 (1991) 151-156 描述了通过 N- ε -CBZ-胆酰-L-赖氨酸(6-(苄氧羰基胺基)_2_ ((4R) -4- ((3R，5S，7R，8R，9S，10S， 125，13札171 )-3，7，12-三羟基-10，13-二甲基十六氢-1!1-环戊[a]菲-17-基)戊酰胺) 己酸)的转移氢化合成的胆酰-L-赖氨酸。然而，Mills等人描述的操作(workup)工艺需要先用碱(NaOH)然后用酸(HCl)处理反应粗产物，继之以进行反应粗混合物的色谱纯化， 以便获得想要的不含甲酸盐的产品。当反应规模增大至生产公斤级(kilo quantities)的中间物时，这种操作工艺既昂贵又变得不可行且不经济。W002/12267 (诺金欧洲公司)也描述了胆酰_L_赖氨酸的合成。萃取操作工序被用于这个例子中，凭此将甲醇的反应混合物注入至大约7体积的水中。然后用2体积的乙酸乙酯萃取生成的酸性水相两次，以便除去有机杂质。生成的水溶液被调节至pH 4.5-5.0 并且被冷却，以便沉淀出想要的产物。在给出的实施例中，在操作工艺中，190g起始物 N-N- ε -CBZ-胆酰-L-赖氨酸需要使用超过22升的溶剂/水。总之，在扩大规模上没有一个现有的技术方法是可行的，在工业中很久以来一直需要一种可以被安全地和经济地使用的方法，以便生产千或者数千批胆酰-L-赖氨酸，并且不需要延长的反应时间和精心的操作工序。
发明内容
本发明的主要的目的是提供一种制备胆酰-L-赖氨酸的高产量方法。本发明的另一个目的是提供用相对短的反应时间制备胆酰-L-赖氨酸的方法。本发明的又一个目的是提供制备基本为纯品形式的胆酰-L-赖氨酸的方法，并且无需精心的操作工序，并且不需要进行色谱纯化。本发明可以通过下列反应图解来描述
权利要求
1.一种制备胆酰-L-赖氨酸的方法，其包括下述步骤(a)在包含一种以上烷醇的溶剂中，有催化剂的存在下，使N-ε -CBZ-胆酰-L-赖氨酸和氢源起反应；(b)除去所述催化剂；(c)可选地用水稀释生成的反应混合物，并且可选地调节所述生成的反应混合物的PH 至PH小于或等于大约4;(d)除去大部分烷醇，同时确保所述生成的混合物中的烷醇含量维持在占剩余混合物的大约3% w/w以上；(e)用有机溶剂萃取来自步骤(d)的所述生成的混合物；(f)调节水层的PH至pH大约4.5或者以上，以便胆酰-L-赖氨酸使沉淀；(g)分离沉淀物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷醇是甲醇。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的所述溶剂是乙醇和甲醇的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，甲醇对乙醇的比率范围是5 lv/v至 20 lv/v。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，甲醇对乙醇的比率是约10 lv/v。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述生成的混合物中的烷醇含量维持在占剩余混合物的大约5% w/w以上。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述生成的混合物中的烷醇含量维持在占剩余混合物的大约5-10% w/w的范围。
8.如上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的氢化过程是转移氢化过程。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述转移氢化过程利用甲醇中的甲酸。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，在大约25°C至45°C下进行所述转移氢化过程。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在大约30°C至45°C下进行步骤(a)中的所述转移氢化过程。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在大约35°C至45°C下进行步骤(a)中的所述转移氢化过程。
13.如权利要求8-12中任一项所述的方法，其特征在于，如果转移氢化过程不完全，则除去催化剂，并且添加新鲜催化剂直至观察到完全转化，必要时重新定量给料催化剂。
14.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(e)中萃取过程使用的有机溶剂是乙酸乙酯。
15.基本上如本文所描述的制备胆酰-L-赖氨酸的方法。
全文摘要
一种制备胆酰-L-赖氨酸的方法，包括下述步骤(a)在包含一种以上烷醇的溶剂中在催化剂存在的情况下，使N-ε-CBZ-胆酰-L-赖氨酸和氢源起反应；(b)除去催化剂；(c)可供选择地用水稀释生成的反应混合物，并且可供选择地调节生成的反应混合物的pH至pH小于或等于大约4；(d)除去大部分烷醇，同时确保所述生成的混合物中的烷醇含量维持在占剩余混合物的大约3％w/w以上；(e)用有机溶剂萃取来自步骤(d)的所述生成的混合物；(f)调节水层的pH至pH大约4.5或者以上，以便沉淀出胆酰-L-赖氨酸；(g)分离沉淀物。
文档编号C07J41/00GK102317304SQ201080008029
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月10日 优先权日2009年2月12日
发明者D·托马斯, T·H·罗伯特 申请人:诺金公司