专利名称：羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途的制作方法
羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间
产物的用途本发明涉及生物活性化合物的化学合成的技术领域，优选用于药业和/或农业的精细化学药品和活性成分的合成中间体。原则上，用被取代的碳原子选择性交换芳香族体系上的氢属于有机化学的基本反应之一，因此是已知的。可以该方式制备的一类化合物为，例如，任选取代的3-烷基硫代吲哚-2-酮 (3-(烷基硫烷基)-1，3_ 二氢-2H-吲哚-2-酮)，其又可转变为任选取代的2-羟吲哚(1，3-二氢-2!1-吲哚-2-酮)。任选取代的羟吲哚及其前体，例如任选取代的3-烷基硫代吲哚-2-酮，是合成活性成分的通用中间体(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16， 2109 JP 2008-101014 ；WO 96/41799A1)。作为药物化合物前体的其它用途记载于US 2005/0090541AUEP 636608A、US 4690943A。大多数记载的羟吲哚的多种合成方法均使用Friedel-Crafts反应的变型 (Stolle Synthesis, W. C. Sumpter, Chem. Rev. 1945，37，443-449)。然而，Stolle 合成的使用非常受限，因为其要求强酸性条件和富电子的苯胺。然而还已知自由基、氮宾阳离子(nitrenium ion)和有机锂反应以及依赖光化学的方法。然而，这些也受限于待制备的羟吲哚的类型、底物的相容性、反应条件以及芳香族必须具有之后用于替代的卤素取代基。(Radical processes :Zard et al. ,Tetrahedron Lett. 1994,35,9553-9556 ；Zard et al. , Tetrahedron Lett. 1994, 35,1719-1722 ； Jones et al. , Tetrahedron Lett.1994, 35,7673-7676 ；Kikugawa et al. , Chem. Letters 1987,1771-1774 ;Clark 等人，Synthesis 1991,871-878 ；Yonemitsu et al.，Chem. Pharm. Bull. 1981，29，128-136 ；见方案 1)。方案1-已知的吲哚合成
权利要求
1.一种制备式(4)化合物的方法
2.权利要求1的方法，其中所述反应在工业上更适合的酯溶剂中进行，所述酯溶剂优选地选自C1-C6烷基乙酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、2-甲基丙-1-基乙酸酯、乙酸正丁酯、丁 -2-基乙酸酯、乙酸戊酯、乙酸己酯和环烷基乙酸酯，C1-C6 烷基和环烷基丙酸酯，C1-C6烷基和环烷基的正丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯和己酸酯和环戊酸酯和环己酸酯)或其混合物或与其它溶剂的混合物。
3.权利要求1或2的方法，其中，为获得良好的产物收率，将最高达1当量、优选·0. 5-1. 0当量、特别优选0. 7-1. 0当量、尤其优选0. 8-0. 95当量的氯化剂添加至一当量的硫醚(式W的化合物)和2. 0-5. 0当量、优选2. 0-3. 0当量、特别优选·2. 0-2. 5当量的苯胺 (式Q的化合物)的混合物。
4.权利要求1-3之一的方法，其中，为获得良好的产物收率，将一部分量的苯胺(苯胺总量的1-99重量％、优选20-80重量％、特别优选30-70重量％ )与氯化剂分开添加，但是是与氯化剂同时或部分同时添加。
5.权利要求1-4之一的方法，其中，就简化方法过程而言，省却添加另外的叔胺。
6.一种制备式(7)和(8)的化合物的方法
7.一种式(4’ )的化合物
8.一种式(7’ )的化合物
9.一种式(8’ )的化合物
10.权利要求7-9中一项或多项的化合物——由权利要求1-6之一的方法制备——用于制备进一步加工产品的用途，其中基团SRl经本领域技术人员已知的脱磺酸基方法而被氢取代。
全文摘要
本发明涉及一种制备羟吲哚类和邻位取代的苯胺的方法及其作为合成中间产物的用途。制备式(4)化合物的方法其中将苯胺(式Q的化合物)的混合物在氯化剂和有机溶剂的存在下在-60至-10℃范围内的反应温度下用硫醚(式W的化合物)转化。在随后的方法中，将所述化合物在酸催化剂存在下进一步转化为式(7)的吲哚或式(8)的羟吲哚。
文档编号C07C319/20GK102459163SQ201080030137
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月27日 优先权日2009年5月2日
发明者G·凯里格, M·J·福特 申请人:拜尔农作物科学股份公司