专利名称：制造2-[(3,5-二氟-3′-甲氧基-1,1′-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法
技术领域：
本发明涉及用于制造2-[ (3，5- 二氟-3’ -甲氧基-1，1’ -联苯-4-基)氨基]烟酸的方法。
背景技术：
国际专利申请WO 2008/077639 Al已经描述了具有式(I)的结构的化合物及其制
造方法。
权利要求
1.一种用于制造2-[(3，5_ 二氟-3’ -甲氧基_1，1’ -联苯-4-基)氨基]烟酸的方法，包括以下步骤a)提供3，5-二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺，b)制备并分离3，5-二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺的铵盐，和c)使在b)中获得的3，5_二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺的铵盐进一步反应以获得 2-[(3，5_ 二氟-3，-甲氧基-1，1，-联苯-4-基)氨基]烟酸。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，3，5_二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺是通过4-溴-2，6- 二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应获得的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，步骤c)包括步骤cl)或步骤c2)，步骤cl)为使由在步骤b)中获得的3，5-二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸反应，步骤 c2)为使在步骤b)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐水解以获得3，5-二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺并使如此获得的3，5-二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺与2-氯烟酸反应。
4.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述铵盐是通过将无机酸或有机酸与3，5_ 二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺在溶剂中的溶液或悬浮液混合而形成的， 所述溶剂选自由C5-C8的烷、C1-C8的卤代烷、醇、酯、醚、水及其混合物组成的组。
5.如权利要求4所述的方法，其中，-所述无机酸选自由氢溴酸、盐酸、氢氟酸、硝酸、磷酸、硫酸及其混合物组成的组；和/或-所述有机酸选自由环己烷磺胺酸、1，2_乙二磺酸、甲基磺酸、萘-1，5-二磺酸、 萘-2-磺酸、硫氰酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸及其混合物组成的组；和/或-所述溶剂选自由戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、 二丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、丁基乙二醇乙酸酯、水及其混合物组成的组，优选地，所述溶剂选自由正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、 醋酸异丙酯、水及其混合物组成的组。
6.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述溶剂的体积与源自步骤a)的4-溴-2，6-二氟苯胺的质量的比率在2 1到50 1的范围中、优选地在5 1 到25 1的范围中。
7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中步骤cl)或(^)是在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行的。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂选自由乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚、四氢呋喃、1，4- 二恶烷、1，2- 二恶烷、1，3- 二恶烷及其混合物组成的组。
9.如权利要求3-8中任一项所述的方法，其中，在步骤cl)或c2)中，将在权利要求4 或5中所定义的无机酸或者在权利要求4或5中所定义的有机酸加入到反应混合物中。
10.如权利要求9所述的方法，其中以水溶液形式加入酸；和/或所述溶剂与酸的体积比率的范围从1 5到1 15，优选地从1 2到1 10。
11.如权利要求1所述的方法，包括以下步骤a)使4-溴-2，6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺，b)通过将酸与3，5_二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺在溶剂中的溶液或悬浮液混合，来形成并分离步骤a)中获得的3，5-二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺的铵盐，所述酸选自由盐酸、 硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物组成的组，所述溶剂选自由正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯及其混合物组成的组，和，cl)使源自步骤b)的3，5-二氟-3’ -甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸反应。
12.如权利要求2-11中任一项所述的方法，其中，步骤a)是由Pd/C催化剂催化的。
13.一种用于制造2-[ (3，5-二氟-3’ -甲氧基_1，1’ -联苯-4-基)氨基]烟酸的方法，包括以下步骤i)在Pd/C催化剂存在下，使4-溴-2，6- 二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应以获得3， 5-二氟_3’ -甲氧基联苯-4-胺，和 )使在步骤i)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺进一步反应以获得2_[ (3， 5-二氟_3’ -甲氧基-1，1’ -联苯-4-基)氨基]烟酸。
14.如权利要求13所述的方法，其中，步骤ii)包括在权利要求1和3-12中任一项所定义的步骤b)和C)。
15.一种具有式(I)化合物
全文摘要
本发明涉及制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法，其包括以下步骤a)提供3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺；b)制备并分离3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐；和c)使在b)中获得的3，5-二氟-3，-甲氧基联苯-4-胺进一步反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。
文档编号C07C211/64GK102574800SQ201080046816
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月14日 优先权日2009年10月16日
发明者M·C·博伊克斯贝尔纳迪尼 申请人:阿尔米雷尔有限公司