专利名称：用于制备组织蛋白酶s抑制剂的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备化合物，如组织蛋白酶S的抑制剂的方法以及涉及一些这类化合物。已提出将一些这类化合物作为治疗例如自身免疫疾病如狼疮、类风湿性关节炎和哮喘的候选以及另外作为预防、抑制和/或治疗组织移植排斥的候选。
背景技术：
组织蛋白酶S(EC 3. 4. 22. 27)是主要存在于溶酶体中的木瓜蛋白酶家族的一种半胱氨酸蛋白酶(Bromme, D. ；McGrath, Μ. E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S.Protein Science 1996,5,789-791)。通过组织蛋白酶S的组织分布可预见其在免疫应答中的作用组织蛋白酶S主要存在于淋巴组织、淋巴结、脾、B淋巴细胞和巨噬细胞中(Kirschke，H.第211章.Cath印sin S.载于 Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A. J. ；Rawlings, N. D. ；Woessner, J. F.(编辑)San Diego =Academic Press, 1998 年.第 621-624 页)。组织蛋白酶 S 抑制剂在动物模型中已显示可调节抗原递呈以及在哮喘的动物模型中有效(Riese， R. J. ；Mitchell，R. N. ；Villadangos，J. Α. ；Shi, G. -P. ；Palmer，J. Τ. ；Karp，Ε. R. ；De Sanctis，G. Τ. ；Ploegh，H. L. ；Chapman，H. A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998，101，2351-2363 以及 Shi，G._P.； Villadangos, J. A. ；Dranoff, G. ；Small，C. ；Gu, L ；Haley, K. J. ；Riese, R. ；Ploegh, H. L ； Chapman，H.A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999，10，197-206)。已敲除编码组织蛋白酶S的基因的小鼠对胶原诱导的关节炎易感性较差并且它们的免疫系统响应抗原的能力削弱(Nakagawa, T. Y. ；Brissette, W. H. ；Lira, P. D.； Griffiths, R. J. ；Petrushova, N. ；Stock, J. ；McNeish, J. D. ；Eastman, S. Ε. ；Howard, Ε. D.； Clarke, S. R. Μ. ；Rosloniec, Ε. F. ；Elliott, Ε. Α. ；Rudensky, Α. Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished CoIlagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999，10，207—217)。这些数据证明，应该提议将可抑制人组织蛋白酶S的蛋白酶解活性的化合物在治疗慢性自身免疫疾病(包括但不限于狼疮、类风湿性关节炎和哮喘)中以及在调节对组织移植的免疫应答中作为候选。Butler等人(美国专利6，953，793，2005年10月11日授予)公开了取代的吡唑、 包含所述取代的吡唑的药物组合物和治疗由组织蛋白酶S介导的障碍或病症如诸如狼疮、 类风湿性关节炎和哮喘之类的自身免疫疾病以及用于预防、抑制或治疗组织移植排斥的方法。美国专利6，953，793另外公开了用于制备所述取代的吡唑的方法。然而，所公开的方法不适于大规模生产。因而，对制备取代的吡唑的方法存在着需求。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构体形式的方法
权利要求
1. 一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或者其立体异构体形式的方法
2. 一种用于制备式(1- 化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或者其立体异构体形式的
3. 一种式(1- 化合物的结晶六水合物单盐酸盐
4. 一种用于制备式(X-S)化合物的方法
全文摘要
组织蛋白酶S的抑制剂和它们的合成方法。
文档编号C07D471/04GK102574850SQ201080046852
公开日2012年7月11日 申请日期2010年8月11日 优先权日2009年8月12日
发明者N·S·马尼, 梁志明 申请人:詹森药业有限公司