专利名称：一种制备罗氟司特的新方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及工业合成罗氟司特制备方法的改进。
背景技术：
Daxas (R)(罗氟司特)是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式抑制与慢性 阻塞性肺病(COPD)有关的炎症。罗氟司特有数种合成方法，但现有方法存在分离纯化困难，收率不高等缺点。如世界专利W09501338A1用3，4- 二羟基苯甲醛和氯二氟甲烷反应，然后用环丙甲基溴醚化，次氯酸钠氧化，氯代，酰化得到罗氟司特。该方法第一步选择性低，需要柱层析分离，且收率低，环丙甲基溴价格较昂贵，不适合工业化生产。世界专利W02005026095A1中描述了以3，4-二羟基-苯甲酸甲酯为原料，通过3步反应合成罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4- 二氟甲氧基-苯甲酸，同样需要柱层析纯化，收率较低，反应式如下
权利要求
1.一种由3-环丙甲氧基-4- 二氟甲氧基-苯甲醛制备罗氟司特的改进方法，其特征在于结构式如下的化合物III为关键中间体ojaySz(III)
2.根据权利要求I所述的一种由3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛制备罗氟司特的改进方法，其特征在于关键中间体化合物III经两步反应得到，再经三步反应获得罗氟司特1)起始原料3-溴-4-羟基苯甲醛醚化得化合物4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(II)；2)化合物11经经乌尔曼缩合反应得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(I II);3)化合物III进一步用次氯酸钠氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)；4)化合物IV经氯代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)；5)化合物V与3，5-二氯-4-氨基吡啶酰化得到罗氟司特(VI)。
3.根据权利要求I所述的制备罗氟司特的改进方法，其特征在于步骤I)化合物3-溴-4-羟基苯甲醛(I)与氯二氟乙酸钠或者氯二氟甲烷在碱性溶液中，于80-130°C下醚化得到化合物II。
4.根据权利要求I所述的制备罗氟司特的改进方法，其特征在于步骤2)化合物II通过乌尔曼缩合反应，配体为8-羟基喹啉、8-甲氧基喹啉、1，10-邻二氮菲、N，N’ - 二甲基乙二胺、2-羧基吡啶、3-二甲氨基丙酸、2，2’ -连二吡啶、2-乙酰基-环己酮、8-乙酰基喹啉等二齿配体、催化剂为铜化合物，碱性为碱金属碳酸盐或磷酸盐，于非质子性溶剂中在80-150°C条件下反应得到化合物III。
5.根据权利要求I所述的制备罗氟司特的改进方法，其特征在于步骤3)化合物III用次氯酸钠氧化得到3-环丙甲氧基-4- 二氟甲氧基-苯甲酸(IV)。
6.根据权利要求I所述的制备罗氟司特的改进方法，其特征在于步骤4)化合物IV经氯代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)。
7.根据权利要求I所述的制备罗氟司特的改进方法，其特征在于步骤5)化合物V与3,5- 二氯-4-氨基卩比唳酰化得到罗氟司特(VI)。
8.根据权利要求I所述的制备罗氟司特的改进方法，其特征在于步骤I至步骤5合成罗氟司特的过程中不需要选择性醚化，不需要柱层析纯化。
全文摘要
本发明提供一种制备罗氟司特的简便方法。根据本发明3-溴-4-羟基-苯甲醛(I)，I经醚化得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(II)，II经乌尔曼缩合反应得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)，III进一步用次氯酸钠氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)，IV经氯代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)，V与3，5-二氯-4-氨基吡啶酰化得到罗氟司特(VI)。本制备的过程中不需要选择性醚化，不需要柱层析纯化，反应操作简便，后处理简单，成本低，收率高，纯度高。
文档编号C07D213/76GK102617457SQ20111003160
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月28日 优先权日2011年1月28日
发明者孙歆慧, 徐为人, 汤立达, 蔡志强, 邹美香 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司, 天津药物研究院