专利名称：一种帕拉米韦的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及一种抗病毒药物帕拉米韦的制备方法。
背景技术：
帕拉米韦(Peramivir)，化学名为(1S，2S，3R，4R)_3_[ (IS)-I-(乙酰氨基)_2_ 乙基-丁基]-4-胍及-2-羟基环戊烷-I-羧酸三水合物(如结构式I所示)，是由美国生物晶体公司研制的一种环戊烷神经氨酸酶抑制剂，是世界首个静脉途径用药的流感治疗药物。该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播，具有耐受性好、毒性小等优点，并由日本Shionogi公司于2010年在日本推广上市，用于A型(甲型)、B型(乙型)流感病毒感染症的治疗。
权利要求
1.一种帕拉米韦的制备方法，包括如下步骤 1).步骤(a)将2-氮杂双环[2.2.I]庚-5-烯-3-酮以氯代试剂开环、拆分、成盐得中间体1，再保护氨基得中间体2 ； 2).步骤(b)将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应得中间体3； 3).步骤(c)在次氯酸钠/非极性溶剂体系中，将步骤(a)/(b)所得中间体环合、水解、酸化、成盐再酯化中间体5 ； 4).步骤(d)中间体5在还原剂作用下还原开环，得中间体6; 5).步骤(e)中间体6再经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7; 6).步骤f)中间体7重结晶得帕拉米韦成品。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其中，步骤(a)所述的氯代试剂选自氯化亚砜；所述的拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸、甘氨酸；
3.根据权利要求I所述的制备方法，其中，步骤(c)包括将中间体3与中间体2混合于非极性溶剂中，滴加次氯酸钠溶液，于一定温度下加成环合，再在醇类溶剂中碱水解，酸化，用有机溶剂提取，后使其成叔丁胺盐，甲酯化得中间体5 ；
4.根据权利要求I或3所述的制备方法，步骤(c)所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、庚烷、甲苯；所述的环合反应温度为-10-20°C ;所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；所述的酸化是在盐酸、硫酸、甲酸、醋酸存在条件下酸化；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯；
5.根据权利要求I所述的制备方法，其中，步骤(d)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其中，步骤(e)所述的脱氨基保护是指在盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸存在条件下进行的；
7.根据权利要求I所述的制备方法，其中，步骤(f)所述的重结晶是指在醇类溶剂和水的混合溶剂中进行的，最优选地，选自甲醇/水混合溶剂。
8.根据权利要求I至7所述的制备方法，最优选地，所述的帕拉米韦的制备方法包括如下步骤 步骤a):将2-氮杂双环[2. 2. I]庚-5-烯-3-酮以氯化亚砜开环后甲酯化，再经酒石酸拆分成盐，得中间体I，保护中间体I的氨基得中间体2 ； 步骤b):将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应，生成中间体3 ; 步骤c):在次氯酸钠/庚烷体系中，经环合、碱性条件下水解、酸化、再与叔丁胺成盐，得中间体4冲间体4经游离、甲酯化得中间体5 ； 步骤d):中间体5在红铝溶液中还原得中间体6 ； 步骤e):中间体6经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7 ； 步骤f):重结晶中间体7，得帕拉米韦成品。
全文摘要
本发明公开了一种抗病毒药物帕拉米韦的制备方法，其特点是以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料合成帕拉米韦，总收率可达到35％。与现有技术相比，具有收率高、“三废”少、操作安全简便、所得成品纯度高、易于实现工业化生产等优点。
文档编号C07C279/16GK102633686SQ20111003475
公开日2012年8月15日 申请日期2011年2月9日 优先权日2011年2月9日
发明者李佩杰, 梁杰, 陈小勇 申请人:重庆福安药业(集团)股份有限公司