专利名称：取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学和有机化学领域，具体而言，本发明涉及结构式如下式(I)所示的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物及其制备方法和其用于制备他喷他多(II)或其药学上可接受的盐中的用途。
权利要求
1.一类如式I所示的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物，
2.根据权利要求I所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物， 其中，R为苄基、甲基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基ニ甲基硅基、こ酰基或苯甲酰基； X为0;γ为O; Riici-ce烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，其中在苯基或苄基上的取代基是1-3个选自羟基、南素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基； R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
3.根据权利要求2所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物， 其中，R为苄基或甲基； X为O ;Y为O ; R1为苯基；由1-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基；节基; R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、苯基。
4.根据权利要求3所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物，所述化合物为选自以下化合物中的ー种 (R) -3- ((2R，3R) -3- (3-(苄氧基)苯基-2-甲基正戊酰))_4_苯基恶唑烷_2_酮
5.一种制备权利要求I至4中任意一项所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法，所述方法包括
6.根据权利要求5所述的方法，其中， 所述烃基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯和氟磺酸甲酯中的任意一种； 所述的强碱为六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾、氨基裡、氣基纳、氣基钟、~■异丙基氣基裡和正丁基裡中的任意一种； 所述路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌和五氟化锑中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的制备(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法，其中所述化合物III通过以下步骤制备a)在强碱存在下，3-(3-羟基保护的苯基)丙烯酸IV在羧酸活化剂的活化下与手性助剂nW反应，得到化合物V ; b)在惰性溶剂中，化合物V在有机金属试剂作用下与こ基卤化镁进行不对称Michael加成，得到化合物III ;
8.根据权利要求7所述的方法，其中， 在步骤a)中, 所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酷、碳ニ亚胺、4-ニ甲氨基吡啶和碳酰ニ咪唑中的任意ー种； 所述强碱为氢化钠、氢化钾、烷基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、ニ异丙基氨基锂、六甲基ニ硅基胺基锂、六甲基ニ硅基胺基钠、こ醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种； 使用的溶剂选自苯、ニ甲苯、甲苯、ニ氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、こ醚、丙醚、1，4_ ニ氧六环、N，N- ニ甲基甲酰胺、N, N- ニこ基甲酰胺、N, N- ニ甲基こ酰胺、こ腈以及上述溶剂的混合物； 反应温度为-100°C 50°C ； 在步骤b)中， 所述有机金属试剂为溴化亚铜ニ甲硫醚、氯化亚铜和碘化亚铜中的任意ー种； 所述こ基卤化镁为こ基溴化镁、こ基碘化镁和こ基氯化镁中的任意ー种。
所述惰性溶剂为C1-C4卤代烃、C6-C8芳烃、C2-C6的醚或C2-C6的腈； 所述こ基卤化镁的用量为化合物V的I至10倍(摩尔比)； 所述有机金属试剂的用量为化合物V的O. I至5倍(摩尔比)； 反应温度为_50°C至50°C ； 反应时间为2至10小时。
9.根据权利要求5所述的制备(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法，其中所述化合物III通过以下步骤制备 d)在强碱存在下，反式的戊-2-烯酸VI在羧酸活化剂的活化下与手性助剂
10.根据权利要求9所述的方法，其中， 在步骤d)中， 所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酯、碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种； 所述强碱为氢化钠、氢化钾、烷基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种； 使用的有机溶剂包括苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、丙醚、1，4_ 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，以及上述溶剂的混合物； 反应温度为-100°C 50°C ； 在步骤e)中，所述有机金属试剂为溴化亚铜ニ甲硫醚、氯化亚铜和碘化亚铜中的任意ー种； 所述3-羟基保护的苯基卤化镁为3-羟基保护的苯基溴化镁、3-羟基保护的苯基碘化镁和3-羟基保护的苯基氯化镁中的任意ー种； 所述惰性溶剂为C1-C4卤代烃、C6-C8芳烃、C2-C6的醚、C2-C6的腈； 所述3-羟基保护的苯基卤化镁的用量为化合物VII的I至10倍(摩尔比)； 所述有机金属试剂的用量为化合物VII的O. I至5倍(摩尔比)； 反应温度为_50°C至50°C ； 反应时间为2至10小时； 在步骤f)中， 化合物VIII在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残基
11.权利要求I至4中任意一项所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，其包括以下步骤 1)脱除式I所示化合物上的手性助剂残基
12.根据权利要求11所述的用途，其中， 在步骤I)中，化合物I在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残基，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意ー种； 在步骤2)中，所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酷、碳ニ亚胺、4_ ニ甲氨基吡啶和碳酰ニ咪唑中的任意ー种； 在步骤3)中，所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼こ醚和氯化锌中的任意ー种； 在步骤4)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的ー种盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和ニ氧化钼/氢气； 在步骤5)中，所述酸HA为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、こ酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸櫞酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
13.权利要求I至4中任意一项所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，其包括以下步骤 1)脱除式I所示化合物上的手性助剂残基1U得到化合物X； 2)化合物X在羧酸活化剂的活化下与ニ甲胺或其盐进行酰胺化反应，得到化合物XI； 3)化合物XI脱除酚羟基保护基后得到化合物XIII； 4)用还原剂还原化合物XIII得到他喷他多II； 5)将他喷他多溶于溶剂中，加入酸HA得到他喷他多药学上可接受的盐；或者在还原羰基后，不经分离，直接加入酸HA得到他喷他多药学上可接受的盐 O'''''':0'''''':0 1 兑手f生助齐ro\^^^qh酰月安化反应, (> \; /( > \; \ ぐノ脱酚羟基保护还原ha, (XIII)V(Il) ノ(H .HA) 其中，R、O的定义如权利要求I所述。
14.根据权利要求13所述的用途，其中， 在步骤I)中，化合物I在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手性助剂残基，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意ー种； 在步骤2)中，所述羧酸活化剂为氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸酷、碳ニ亚胺、4_ ニ甲氨基吡啶和碳酰ニ咪唑中的任意ー种； 在步骤3)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的ー种盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和ニ氧化钼/氢气； 在步骤4)中，所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼こ醚和氯化锌中的任意ー种； 在步骤5)中，所述酸HA为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、こ酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸櫞酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
15.权利要求I所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，其包括以下步骤 1)还原式I所示化合物得到化合物XIX； 2)化合物XIX的羟基转化成离去基团LV得到化合物XX； 3)化合物XX与ニ甲胺或其盐反应得到化合物XII； 4)化合物XII脱除酚羟基保护基后得到他喷他多II； 5)将他喷他多溶于溶剂中，加入酸HA得到他喷他多药学上可接受的盐；或者在脱酚羟基保护基后，不经分离，直接加入酸HA得到他喷他多药学上可接受的盐；
16.根据权利要求15所述的用途，其中， 在步骤I)中，所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼こ醚和氯化锌中的任意ー种； 在步骤2)中，使用卤代试剂或磺酰氯将化合物XIX的羟基转化成离去基团LV ；在步骤3)中，化合物XX与ニ甲胺或其盐在碱性条件下反应得到化合物XII ； 在步骤4)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的ー种盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和ニ氧化钼/氢气； 在步骤5)中，所述酸HA为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、こ酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸櫞酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中，所述离去基团为甲磺酰基。
18.权利要求I至4中任意一项所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多II或其药学上可接受的盐中的用途，
19.根据权利要求18所述的用途，其中， 在步骤I)中，所述内酯的水解是在碱性条件下进行，所述碱为选自无机碱中的氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠，或者选自有机碱中的甲醇钠、こ醇钠； 在步骤2)中，所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼こ醚和氯化锌中的任意ー种； 在步骤3)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的ー种盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和ニ氧化钼/氢气；脱除氨基上的取代基的反应条件为选自下列方法中的ー种钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和ニ氧化钼/氢气; 在步骤4)中，所述化合物XVI的甲基化是在甲醛和甲酸的存在下进行的； 在步骤5)中，所述酸HA为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、こ酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸櫞酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
20.权利要求I至4中任意一项所述的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物在制备他喷他多或其药学上可接受的盐中的用途，
21.根据权利要求20所述的用途，其中， 在步骤I)中，所述内酯的水解是在碱性条件下进行，所述碱为选自无机碱中的氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠，或者选自有机碱中的甲醇钠、こ醇钠； 在步骤2)中，所述还原条件为四氢铝锂、硼氢化钠/氯化高钴、三氟化硼こ醚和氯化锌中的任意ー种； 在步骤3)中，脱除酚羟基保护基的反应条件为选自下列方法中的ー种盐酸；氢溴酸；三溴化硼；钯碳、甲酸和甲酸铵；钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和ニ氧化钼/氢气；脱除氨基上的取代基的反应条件为选自下列方法中的ー种钯碳/氢气；雷尼镍/氢气和ニ氧化钼/氢气; 在步骤4)中，所述化合物XVI的甲基化是在甲醛和甲酸的存在下进行的； 在步骤5)中，所述酸HA为选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的无机酸，或者为选自甲酸、こ酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸櫞酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的有机酸。
22.一种由如下通式III、通式VIII、通式IX、通式X、通式XI、通式XIX、和通式XX中任意一个所示的化合物
23.根据权利要求22所述的化合物，所述化合物为选自以下化合物中的一种 (
全文摘要
式I所示的(2R，3R)-3-(3-取代苯基)-2-甲基正戊酰胺类化合物及其制备方法，其中取代基如说明书中所定义，及其用于制备他喷他多II或其药学上可接受的盐的用途，以及制备过程中涉及的中间体。
文档编号C07C309/66GK102617501SQ20111003420
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月31日 优先权日2011年1月31日
发明者张容霞, 张强, 朱富强, 李剑峰, 沈敬山, 田广辉, 蒋翔锐 申请人:上海特化医药科技有限公司, 中国科学院上海药物研究所