专利名称：一种从红曲中分离的化合物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域， 涉及一种从红曲中分离的化合物、其制备方法及用途。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物。
背景技术：
红曲(Monascus-fermented rice)是以大米为原料，经红曲霉(Monascus)发酵制成的一种紫红色米曲。红曲古代称丹曲，是将红曲霉为主的曲母或酒曲接种于米饭上发酵而成，其色赤红，故又名赤曲、红米、红大米、红糟，又因主产于福建等地，故又名福曲、福米
坐寸O我国利用红曲菌的历史悠久，从汉代起就用它制曲。红曲是一味食疗兼备的传统中药。早在古代它已被广泛应用于食品着色、酿酒、发酵、中医中药方面。《饮膳正要》有红曲“味甘、平、无毒” “健脾、益气、温中”；《本草纲目》有“甘、温、无毒”，“治女人血痛及产后恶血不净，擂酒饮之良”;《本草衍义补遗》有“活血、消食、健脾暖胃、治赤白下痢、跌打损伤”等记载。上世纪70年代，日本Endo教授首次从红色红曲霉(Monascusruber)中分离出生理活性物质莫纳克林KOnonacolin K)以来，众多国内外学者在红曲霉代谢产物中不断发现生理活性物质，包括monacolins类化合物，红曲色素，降压成分GABA及抗氧化成分dimerumic acid及最近分离的一些職类化合物等等。随着现代生物化学与药理学的发展，红曲的降血脂、降压、降糖、抗肥胖、抗癌、防治老年痴呆和骨质疏松等功效不断被挖掘。从而使传统的红曲增添了新的内涵。血脂康胶囊是红曲的醇提取物，它富含一系列天然他汀类化合物，monacolin K,dehydromonacolin K,monacolin L, dihydromonacolinK 及其他 monacolin 类似物。此夕卜，血脂康胶囊中还含有色素类化合物、异黄酮类化合物、留醇类化合物、20种氨基酸、不饱和脂肪酸、以及多种微量元素。异黄酮类化合物主要包括染料木素、大豆苷元、和黄豆黄素等，其含量约为O. 045% ;甾醇类化合物含量约为O. 3%，主要包括麦角甾醇、豆甾醇、和谷甾醇
坐寸ο
发明内容
本发明人经过大量的试验和创造性的劳动，从红曲或其醇提取物(例如血脂康胶囊内容物干粉)中得到了一种新的化合物，并且惊奇地发现，这种化合物具有有效的HMG-CoA还原酶抑制活性。由此提供了下述发明本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求I所述的化合物，或其药学上可接受的盐， 其如下面的式II所示
3.一种药物组合物，其含有权利要求I或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、散剂、膏剂、滴剂、气雾剂、粉雾剂、溶液剂、混悬剂、口含片、冻干粉针剂、或乳剂。
5.权利要求I或2所述的化合物的制备方法，包括如下步骤 1)将红曲或其醇提取物加入1-10倍体积的有机溶剂，超声提取至少一次，每次10-60分钟，合并提取液，减压浓缩，得到浓缩液； 2)将浓缩液上硅胶柱分离，用选自石油醚、乙酸乙酯、和甲醇中的一种或多种进行梯度洗脱； 3)将步骤2)洗脱得到的含有式I或式II化合物的部分进行硅胶柱层析、sephadexLH-20柱层析、和高效液相纯化，得到该化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其满足如下的(1)-(5)项中的任一项 (I)步骤I)中，所述有机溶剂选自正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50% -95% (v/v)的甲醇水溶液、乙醇、以及50%-95% (v/v)的乙醇水溶液中的一种或多种； (2)步骤I)中，加入2-6倍体积的有机溶剂； (3)步骤I)中，超声提取为3-5次，每次20-40分钟；优选超声提取3次，每次20-40分钟； (4)步骤I)中，所述红曲醇提取物为血脂康胶囊内容物干粉； (5)步骤2)中，依次使用体积比为75 25,50 50、和O : 100的石油醚和乙酸乙酯，和/依次使用体积比为100 0,95 5,70 30、和50 50的乙酸乙酯和甲醇，进行梯度洗脱。
7.红曲有机溶剂提取物或柱层析组分，其特征在于，所述提取物或柱层析组分含有权 利要求I或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；具体地，有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50%-95% (v/v)的甲醇水溶液、乙醇、以及50%-95% (v/v)的乙醇水溶液；具体地，所述柱层析为娃胶柱层析和/或sephadex LH-20柱层析。
8.权利要求I或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7所述的红曲有机溶剂提取物或柱层析组分在制备HMG-CoA还原酶抑制剂中的用途。
9.权利要求I或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7所述的红曲有机溶剂提取物或柱层析组分在制备治疗或预防血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化，或者辅助治疗高脂血症及动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病的药物中用途。
10.权利要求I或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7所述的红曲有机溶剂提取物或柱层析组分在制备除湿祛痰、活血化瘀、或者健脾消食的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药化工领域，涉及一种从红曲中分离的化合物、其制备方法及用途。具体地，式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷氧基、和R2为氢或C1-6烷基；R3选自氢、羟基、和C1-6直链或支链烷氧基。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物。本发明的化合物具有HMG-CoA还原酶抑制作用。
文档编号C07D309/32GK102617533SQ20111003392
公开日2012年8月1日 申请日期2011年2月1日 优先权日2011年2月1日
发明者刘春丽, 李雪梅, 段震文, 郭树仁 申请人:北京北大维信生物科技有限公司