专利名称：一种左旋佐匹克隆的消旋方法
技术领域：
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及ー种左佐匹克隆的消旋方法。
背景技术：
佐匹克隆为吡咯烷酮类化合物，具有催眠、镇静、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用，由法国Rhone-poulenc Rorer公司于1987年开发以外消旋体上市。佐匹克隆为非苯ニ氮杂卓类化合物，选择性作用于GABA ( Y -氨基丁酸)-苯ニ氮杂卓受体产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用，为速效安眠药。右佐匹克隆为佐匹克隆的右旋异构体，化学名为(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7 (S)-(4-甲基哌嗪-I-基)羰氧基)-6，7_ ニ氢-5-氢-吡咯[3，4_b]吡 嗪-5-酮。由美国马萨诸塞州Sepracor制药公司开发生产,2004年12月16日美国FDA批准用于临床，2005年上市。右佐匹克隆对中枢苯ニ氮杂卓受体的亲和カ比佐匹克隆强50倍，临床前研究表明右佐匹克隆的LD5tl为1500mg/kg,左旋体为300mg/kg,而消旋体为850mg/kg，可见右佐匹克隆单一对映体具有疗效强、毒性低等优势。总之，右佐匹克隆接近干“理想的”安眠药①能够很快催眠；②不引起原有的睡眠结构紊乱没有宿酔作用，即服药后第二天醒来时头脑清醒，精力充沛，没有头昏脑胀的感觉；④不引起药物依赖和成瘾；⑤不产生呼吸抑制作用，不影响病人的正常呼吸。现有的右佐匹克隆制备方法，按照拆分或分离对象的不同可分为两类，一类对佐匹克隆消旋中间体进行拆分，另ー类对消旋佐匹克隆进行拆分。第一类制备方法如下图所示，佐匹克隆中间体A[6- (5-氯吡啶-2-基)-6，7- ニ氢-5-氢-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮]和こ烯基氯甲酸酯B在吡啶中进行酯化，得到消旋的碳酸酯C，C再用SP 435L进行对映体选择性水解，得到ee值为95%的(S)-对映体D，D与I-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(Tetrhedron Asymmetry 1997,8 :995-7 ；ES 2101653);或者A在吡啶中用氯甲酸氯甲酯E进行酯化，得到消旋的碳酸酯F，F用Chirazyme-L2进行选择性水解，得到ee值为96%的(S)-对映体G，G与I-甲基哌嗪H在丙酮中缩合得到右佐匹克隆(Tetrhedron Asymmetry2002,13 :2577-82)。
权利要求
1.一种左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于用四甲基胍将左旋佐匹克隆消旋化得消旋佐匹克隆。
2.根据权利要求I所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于该方法包含以下步骤 (1)将左旋佐匹克隆、四甲基胍以及有机溶剂混合； (2)加热该混合物，反应结束后将反应液降温析晶，过滤，洗涤，干燥得消旋化产物。
3.根据权利要求I或2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于所述四甲基胍的用量为催化量，优选质量百分比O. 5% -10%，以左旋佐匹克隆粗品为基准计算。
4.根据权利要求2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于所述有机溶剂为丁酮、甲基叔丁基酮、环己烷、こ腈、甲苯、ニ甲苯、氯苯、ニ甲亚砜、N，N-ニ甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于所述有机溶剂为丁酮、こ腈、ニ甲亚砜、N，N-ニ甲基甲酰胺中的ー种或几种。
6.根据权利要求2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在干步骤(2)中反应温度优选为70°C至110°C，更优选为79°C至90°C。
7.根据权利要求2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在干步骤(2)中降温析晶时优选降温至10°c至-20°c，更优选为10°C至(TC。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于将左旋佐匹克隆和质量百分比为10%的四甲基胍以及丁酮混合，混合液在搅拌下加热回流，反应结束后降温析晶，抽滤，水洗，干燥，得消旋佐匹克隆。
9.根据权利要求1-7中任意一项所述左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于将左旋佐匹克隆和质量百分比为5%的四甲基胍以及こ腈混合，混合液在搅拌下加热回流，反应结束后降温析晶，抽滤，水洗，干燥，得消旋佐匹克隆。
全文摘要
本发明涉及一种左旋佐匹克隆的消旋方法，使用廉价易得的四甲基胍作为消旋剂，操作简便，安全稳定，收率高，产品质量好，适合工业化生产。
文档编号C07D487/04GK102690268SQ20111006754
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月21日 优先权日2011年3月21日
发明者严峻, 杜小春 申请人:成都弘达药业有限公司