专利名称：偶氮类衍生物做为rsk2抑制剂的合成及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及偶氮类衍生物的合成及其用途，具体地说，涉及带不同取代基的偶氮类类化合物的合成和作为靶向RSK-2的抗肿瘤药物的应用。
背景技术：
癌症即恶性肿瘤，是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。据统计，2008年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等细胞共有部分，致使其选择性低，毒性大，其副作用往往导致患者无法继续治疗。相反新型抗肿瘤药物是根据多种信号转导通路在正常细胞和肿瘤细胞之间、不同类型的肿瘤细胞之间存在着很大差异进行 研发的，正是这一差异使高选择性、高效和低毒的新型抗肿瘤药物靶向性药物面临巨大机遇。近期研究表明p90核糖体S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),与头颈部鱗状细胞癌密切相关(The Journal of Clinical Investigation 120 (4), 1165-1177, 2010)，还与和精神障碍有关的CLS(Coffin-Lowry syndrome)综合症有关。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。p90核糖体S6激酶(RSK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含了四个蛋白亚型RSKl 4。作为Ras/MAPK信号通路中ERK1/2的下游分子，RSK激酶蛋白在Ras/MAPK信号通路中起着重要作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2 具有两个激酶区域(CTKD，NTKD)这一特殊的分子结构，为研究人员提供了两个潜在的药物结合位点，即两个结构域的ATP结合位点。目前已有数个选择性ATP竞争性RSK2抑制剂报道(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),其中礼来公司的 NTKD特异性RSK2抑制剂Enzastaurin已经进入了三期临床。但系统的RSK2抑制剂的筛选和合成研发还未见报道。因此，寻找新的RSK2高选择性抑制剂具有重要的临床意义和应用前
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发明内容
本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了 RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D (化学品库)、AOT-SC、MDDR-3D (药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，进行了体外RSK2抑制剂分子水平和细胞水平活性测试，发现了一批RSK2活性抑制剂先导化合物，其中的两个化合物 1-2 和 1-19 的抑制率和 IC50 值分别为 33. 17%, 15. 14yM 和 69. 31%, 3. 47 u M0本发明以RSK2作为靶标，以上面两个化合物为先导化合物进行结构优化，设计并合成了一系列偶氮类衍生物三个系列化合物(通式I、II、III)。其中一些化合物是未见文献报道的新化合物，对合成实例中的化合物进行了结构表征，并对三个系列所有化合物进行了分子水平和细胞水平的活性实验，发现了一些对RSK2的抑制活性较好的化合物。因此，本发明第一方面提供下式IV化合物
权利要求
1.下式IV化合物在制备治疗或预防RSK2介导的疾病用的药物中的用途
2.下式IV化合物在制备抑制RSK2活性用的药物中的用途
3.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式IV化合物选自下式I、V或VI化合物
4.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式IV化合物选自下式II化合物
5.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式IV化合物选自下式III化合物
6.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述化合物选自
7.
8.选自下式I、V和VI的化合物
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自
10.ー种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求8-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及偶氮类衍生物的合成及其用途。具体而言，本发明涉及下式Ⅳ所示的化合物、含有下式Ⅳ化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗RSK2介导的疾病用的药物中的用途。
文档编号C07C311/21GK102688250SQ20111006743
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月21日 优先权日2011年3月21日
发明者刘晓峰, 徐玉芳, 朱俊生, 李洪林, 王立言, 袁俊, 赵振江, 黄瑾 申请人:华东理工大学