专利名称：水溶性卟啉金(Ⅲ)抗癌化合物及其制备方法
技术领域：
本发明公开了水溶性卟啉金(III)抗癌化合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
目前，恶性肿瘤的治疗是一个国际性难题。对于不宜手术，又不适合放疗的癌症患者，最为常用的方法是应用抗肿瘤化学药，简称化疗。化疗在一定程度上可缩小瘤体，防治癌症复发及转移。但是抗肿瘤化学药包括金属类化合物顺钼，除了毒副反应较为严重，耐药性问题也日渐突出。因此，不断研制和发现新的抗肿瘤药物，对于人类有可能战胜癌症、延长寿命具有十分重要的意义。有研究表明，四苯基卟啉金(III)是一种化学结构与顺钼相似、但抗癌活性更强的新型化合物，体外研究显示，该化合物对多种人癌细胞系(如口腔癌细胞KB-3-1，宫颈癌细胞HeLa，白血病HL-60，鼻咽癌细胞SUNEl与CNE1，肝癌细胞H印G2 等)都具有较强的细胞毒性，具有成为抗癌新药候选药物的可能(Marcon，G. ；Carotti, S. ；Corronnello, W. et al. J. Med. Chem. 2002, 45,1672-1677 ；Messori, L. ；Abbate, F. et al. J. Med. Chem. 2000，43，35-41 ；Guo, Z. ；Sadler, P. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999，38， 1512 ；Che, C. Μ. ；Sun, R. W. Y. ；Yu, W. Y. et al. Chem. Commun. 2003，1718-1719 ；Wang，Y ；He, Q. Y ；Sun, R. W. Y. etal. Eur. J. Pharmacol. 2007, 554 (2-3), 113-122 ；Wang，Y. ；He, Q. Y.； Che, C. M. et al. Proteomics. 2006,6(1)，131-142 ；Wang，Y ；He, Q. Y. ；Sun, R. W. Y. etal. Cancer Res. 2005,65(24), 11553-11564.) 然而，四苯基卟啉金(III)可溶于有机溶剂，但几乎不溶于水，这将直接影响其应用到临床。因此，对四苯基卟啉金(III)先导化合物进行化学修饰，引入亲水基团增加其水溶性，使这类金属配位化合物在具有理想抗癌活性的同时水溶性增加，则成为药物合成领域攻克的技术难点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供水溶性卟啉金(III)抗癌化合物及其制备方法。本发明的第一个目的是通过以下技术方案实现的，水溶性卟啉金(III)抗癌化合
物，其通式为
权利要求
1.水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其通式为
2.根据权利要求1所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其特征是，所述的R3为 COfNa+ 或 SOfNa+ ；R4 为 COfNa+ 或 SOfNa+ ；X 为 C。
3.根据权利要求2所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其特征是，所述的R3为 COfNa+ ； R4 为 CCVNa+。
4.根据权利要求2所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其特征是，所述的R3为SOfNa+ ； R4 为 SOfNa+。
5.水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制备方法，其特征是，所述的化合物以具有水溶性取代基卟啉作为配体，在乙酸溶液体系中和氯金酸钾反应，然后通过氯化锂进行离子交换，再将其生成各种盐获得；所述的具有水溶性取代基卟啉为4-吡啶基取代卟啉、4-甲氧酰基取代卟啉、4-硝基取代卟啉或为4-磺酸钠基取代卟啉。
6.根据权利要求5所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制备方法，其特征是A、所述的制备方法在具有水溶性取代基卟啉为4-吡啶基取代卟啉或4-甲氧酰基取代卟啉或4-硝基取代卟啉时，包括以下步骤(1)将摩尔比为1 2.6-3.2 8-15的4-吡啶基取代卟啉或4-甲氧酰基取代卟啉或4-硝基取代卟啉、氯金酸钾、乙酸钠以及对应每毫摩尔取代卟啉300-610ml的冰乙酸依次加入反应容器，在反应容器内回流3-5h，TLC监测至反应完全；(2)经旋转蒸发器蒸除步骤(1)反应液中的乙酸得到紫色固体，将紫色固体溶于对应每毫摩尔取代卟啉150-300ml的二氯甲烷，并用对应每毫摩尔取代卟啉600_1220ml蒸馏水洗涤2-4次；(3)将步骤O)中经蒸馏水洗涤后的溶液中的二氯甲烷相用对应每毫摩尔取代卟啉 2-4kg的无水硫酸钠干燥，过滤，经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷；(4)将步骤(3)中经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷的溶液以二氯甲烷/甲醇为淋洗剂，中性氧化铝或硅胶柱层析，将形成的橘黄色的第二色带产品在旋转蒸发器中完全除去淋洗剂二氯甲烷、甲醇后用丙酮直至溶解产品，过滤除去不溶物；(5)将步骤(4)中的滤液加入浓度为0.1-0. 3g/mL，对应每毫摩尔取代卟啉100_200ml 的氯化锂溶液，缓慢旋蒸，即有紫色固体出现，过滤，获得氯化4-吡啶基取代卟啉金或氯化 4-甲氧酰基取代卟啉金或氯化4-硝基取代卟啉金；(6)将氯化4-甲氧酰基取代卟啉金与氢氧化钠溶液中和生成钠盐；将氯化4-吡啶取代卟啉金与碘甲烷反应生成甲基吡啶季铵盐；将氯化4-硝基取代卟啉金中的硝基还原成氨基，再与盐酸溶液作用生成盐酸盐；B、所述的制备方法在取代基为4-磺酸钠基取代卟啉时，包括将毫摩尔比为 1 0. 03-0. 05的4-磺酸钠基取代卟啉与氯金酸钾加入到反应容器内对应每毫摩尔4-磺酸钠基取代卟啉10-12ml的蒸馏水中，在反应容器内回流10-12h，反应溶液由紫红色变为血红色，冷却至室温，用蒸馏水直至溶解产物后加丙酮直至产品析出，过滤，获得氯化四 (4-磺酸钠基)苯基卟啉金。
7.根据权利要求6所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制备方法，其特征是，A(6) 中所述氯化4-吡啶取代卟啉金与碘甲烷反应生成甲基吡啶季铵盐的反应条件为将每毫摩尔4-吡啶氯化取代卟啉金溶于10-12ml的氯仿中，用对应每毫摩尔4-吡啶氯化取代卟啉金10-12ml的硝基甲烷稀释，加入对应每毫摩尔4-吡啶氯化取代卟啉金10-15mmol的碘甲烷，在氮气保护下加热至回流5-几，旋干，用氯仿冲洗残余固体，用甲醇作为溶剂重结晶。
8.根据权利要求6所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制备方法，其特征是， A (6)中所述氯化4-甲氧酰基取代卟啉金与氢氧化钠溶液中和生成钠盐的反应条件为将摩尔比为1 30-35的氯化4-甲氧酰基取代卟啉金、固体氢氧化钠以及对应每毫摩尔4-甲氧酰基氯化取代卟啉100-210ml的二甲基甲酰胺室温搅拌2-4h，TLC监测，加对应每毫摩尔4-甲氧酰基氯化取代卟啉金400-810ml的水稀释反应液，用对应每毫摩尔4-甲氧酰基氯化取代卟啉金400-810ml的二氯甲烷萃取2_4次，得到橙红色有机层和棕黑色水溶液层， 加稀盐酸中和棕黑色水溶液层至PH = 4-5，用对应每毫摩尔4-甲氧酰基氯化取代卟啉金 600-1220ml的乙酸乙酯萃取2_4次至水层透明，先后用对应每毫摩尔4-甲氧酰基氯化取代卟啉金600-1220ml的水、每毫摩尔4-甲氧酰基氯化取代卟啉金600_1220ml的饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层2-4次，旋干，收集固体，再用甲醇直至溶解后用稀NaOH溶液调pH = 8-9, 旋干，用甲醇作为溶剂重结晶。
9.根据权利要求6所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制备方法，其特征是，A(6) 中所述氯化4-硝基取代卟啉金中的硝基还原成氨基，再与盐酸溶液作用生成盐酸盐的反应条件为将摩尔比为1 20-23的4-硝基氯化取代卟啉金与浓度0. 2-0. 3mol.厂1的SnCl2 盐酸溶液回流M-48小时。
全文摘要
本发明公开了水溶性卟啉金(III)抗癌化合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。将吡啶基类、酰基类、硝基类以及磺酸基类四苯基卟啉化合物与氯金酸钾反应合成氯化卟啉金，再将其生成各种盐，制得一类新型的水溶性卟啉金(III)化合物。采用本发明合成的化合物经体外对S180细胞的检测数据表明具有较强的抑制作用，抑制率最高的可达71.133％。本发明科学合理，制备的产品水溶性好，具有较好的抗癌活性，制备工艺简便可行，适合工业化大生产。
文档编号C07D487/22GK102167704SQ20111006746
公开日2011年8月31日 申请日期2011年3月20日 优先权日2011年3月20日
发明者张宗磊, 李俊, 沈婷婷, 王存德, 许月, 许爱华, 陈华圣 申请人:扬州大学