专利名称：阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名N-[2_(7-甲氧基萘萘基)乙基]乙酰胺，
其结构式如下
权利要求
1.一种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)催化氢化反应-J-甲氧基-1-萘基乙腈在有机溶剂中催化氢化，除去有机溶剂得到 7-甲氧基-1-萘基乙胺；(2)成盐反应步骤(1)所得反应产物溶于有机溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；(3)酰化反应步骤( 所得产物在有机溶剂中经缚酸剂处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品(4)析晶将步骤C3)所得粗品溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)催化氢化反应7-甲氧基-1-萘基乙腈在有乙醇溶剂中催化氢化，除去乙醇溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；(2)成盐反应步骤(1)所得反应产物溶于乙酸乙酯溶剂中，经盐酸成盐析出，得到 7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；(3)酰化反应步骤( 所得产物在乙酸乙酯溶剂中经三乙胺处理后采用乙酰氯酰化， 除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品(4)析晶将步骤C3)所得粗品用乙醇水溶液溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)催化氢化反应起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈，乙醇，氨水，雷尼镍，用氢气置换， 反应，反应液过滤除去雷尼镍，除乙醇得到棕色油状物，即7-甲氧基-1-萘乙胺；(2)成盐反应油状物加乙酸乙酯溶解，加浓盐酸调pH值至酸性，搅拌，析出固体，过滤、得7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐；(3)酰化反应7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐，乙酸乙酯，三乙胺混合，搅拌，降温，乙酰氯溶解于乙酸乙酯中，加到上述降温的反应液，反应，加水，分除水层，有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液，分去水层后，有机相浓缩，得固体；(4)析晶固体加入乙醇水溶液溶解，加热回流，自然降温，搅拌下析晶，过滤晶体，用乙醇洗涤得纯品。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤催化氢化反应在500mL的高压釜中加入起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈20g，乙醇200mL，搅拌均勻，加氨水40mL，新制备的雷尼镍5g，氢气置换3次后在3 3. 5ΜΙ^压力，30°C下搅拌反应12h， TLC显示原料点消耗后，过滤除去雷尼镍，滤出反应液。减压蒸除乙醇得到棕色油状物，即 7-甲氧基-1-萘乙胺； 成盐反应上述油状物加150mL乙酸乙酯溶解，降温至10°C以下，搅拌滴加36%的浓盐酸调pH值至3. 0，搅拌析出白色粉末状固体，过滤、烘干得19g 7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐； 酰化反应在250mL三口瓶中加入得到的7-甲氧基萘乙胺盐酸盐10g，乙酸乙酯IOOmL,三乙胺10. 6g，搅拌30min。反应液降温至_5 0°C ；称取4g乙酰氯，溶解于20mL的乙酸乙酯中，缓慢滴加至上述反应液，控制滴加速度，维持反应温度。滴加完毕，此时TLC显示原料已消耗，升至室温下维持搅拌反应Ih ；加入60mL水，搅拌20min，分除水层，含有阿戈美拉汀的有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液50mL，搅拌20min，分去水层后，所得有机相40°C真空浓缩至干，得到淡黄色固体； 析晶得到的淡黄色固体加入适量的50%乙醇水溶液溶解，搅拌加热至回流，补加乙醇水溶液，使得固体刚好全溶，溶液澄清，自然降至室温搅拌，加入微量晶种，搅拌下析晶lh，过滤晶体，用35%乙醇洗涤所得晶体，50°C烘干，得到9. 2g阿戈美拉汀。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，将式(II)化合物7-甲氧基-1-奈基乙腈
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(II)化合物向式(III)化合物的转化， 是在25%重量的雷尼镍存在下，2. 5 3. 5MPa氢气压力30°C下进行。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物转化是在乙酸乙酯介质中进行
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物转化是用三乙胺作缚酸剂。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物转化过程，先将式(III)化合物经三乙胺处理后，在5°c下缓慢滴加乙酰氯，然后在20 40°C下反应。
全文摘要
本发明涉及阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法。本发明的制备方法经过以下步骤(1)催化氢化反应7-甲氧基-1-萘基乙腈在有机溶剂中催化氢化，除去有机溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；(2)成盐反应步骤(1)所得反应产物溶于有机溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；(3)酰化反应步骤(2)所得产物在有机溶剂中经缚酸剂处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品；(4)析晶将步骤(3)所得粗品溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
文档编号C07C231/02GK102229541SQ201110105818
公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月26日 优先权日2010年9月17日
发明者邹巧根 申请人:福建广生堂药业有限公司