专利名称：d1-萘普生的合成方法
技术领域：
本发明叙述了一种合成式(Ⅰ)化合物((dl-萘普生)的方法。
人们已公开的萘普生的合成路线，如U.S.3，758，544，3，873，597，3，960，957，G.B 2，098，981，中国专利CN86100855等专利所描述的，基本上都是从2-甲氧萘开始，先经弗瑞德-克来福特反应合成2-乙酰基-6-甲氧萘，然后经达村斯缩合反应需要7-8步手续，以2-甲氧基萘计算的总收率小于15%。
日特开昭54-163561，56-16437，55-7225等专利叙述了使用2-甲氧基萘经弗-克反应制备中间体2-乙酰基6-甲氧萘，反应选择性较差，收率仅在50%左右;中间体再经相转移催化反应生成2-(6-甲氧基)萘基丙烯酸，反应转化率低(60%左右)，且副产物多，分离精制困难。
本发明的目的在于避免现有技术的不足而提供一种从甲氧萘开始合成萘普生的制备方法。
本发明的目的通过如下措施来实现，本发明的过程包括a)本发明使用2-甲氧基萘与N-卤代丁二酰亚胺(卤素是Cl、Br、I原子)经卤化反应过程生成式(Ⅱ)化合物。
式中X为Cl、Br、I原子。
b)使用式(Ⅱ)化合物经弗-克反应生成式(Ⅲ)化合物;
c)使用式(Ⅲ)化合物与氯仿或溴仿在相转移催化剂作用下，在碱性介质中经相转移催化反应制备式(Ⅳ)化合物[2-(5-卤-6-甲氧基)萘基丙烯酸]。
最后在催化剂的作用下进行多相加氢(加氢反应的同时脱除卤素)制取d1-萘普生。
本发明还可以通过如下措施来实现a)步骤中采用四氯甲烷为溶剂，回流温度下定量加入N-卤代丁二酰亚胺，将2-甲氯基萘卤化，生成式(Ⅱ)化合物。
c)过程中反应溶剂采用卤代烷烃，具体是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷。
式(Ⅲ)化合物与氯仿或溴仿进行相转移催化反应使用的相转移催化剂以通式(A)表示;
通式中R1、R2、R3为C1～C8烷基(相同或不同烷基)，R4为C1～C8烷基或苄基，Y为Cl、Br、I、OH、SCH3。
c)反应过程结束后，用乙酸乙酯分离产物。
c)反应步骤所用碱性介质是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液(重量百分含量40～55%)。
式(Ⅲ)化合物和氯仿或溴仿的摩尔比为1∶2～10。
式(Ⅲ)化合物和氯仿或溴仿优选的摩尔比为1∶2～5。
式(Ⅲ)化合物和相转移催化剂的摩尔比为1∶0.3～3.8。
式(Ⅲ)化合物的碱性介质的摩尔比为1∶5～10。
式(Ⅲ)化合物和碱性介质的优选摩尔比为1∶9～10。
c)步骤中相转移催化反应结束后，加盐酸进行酸化，使PH值为2～3。
c)步骤的反应在常温下进行。
c)步骤的反应在惰性气体保护下进行，宜选呈氮气。
c)步骤的反应时间控制在4-30小时。
a)步骤的卤化反应完成后，N-卤代丁二酰亚胺转化为丁二酰胺，极易与产物式(Ⅱ)化合物分离，丁二酰胺可用通常的方法再生成N-卤代丁二酰亚胺。
b)步骤中采用弗-克反应进行乙酰化，将式(Ⅱ)化合物溶解在1，2-二氯乙烷中，0℃下滴加到无水三氯化铝与乙酰氯的1，2-二氯乙烷溶液中，反应结束后，以盐酸水解，分离，即得式(Ⅲ)化合物。
本发明由2-甲氧基萘卤化反应生成(Ⅱ)式化合物，产率可达98%，产物纯度高，可直接用于下一步反应;应用1-卤-2-甲氧基萘[式(Ⅱ)]经弗-克反应生成式(Ⅲ)化合物产率可达98%;步骤c)的相转移催化反应，专一性地生成2-(5-卤-6-甲氧基)萘基丙烯酸一种产物(TLC及′H-NMR检验表明)，产率在90%以上。2-(5-卤-6-甲氧基)萘基丙烯酸[式(Ⅳ)化合物]，可直接用不对称加氢或用Pd/C等催化剂进行多相加氢反应制取dl-萘普生。按本发明所述的方法，从2-甲氧基萘算起，制备dl-萘普生的总收率为81%。
dl-萘普生是非甾体消炎、镇痛、解热药物。
下面结合实例对本发明进行更详细的叙述例1 式(Ⅱ)化合物的合成三口瓶中，加入47.4g(0.3mol)2-甲氧萘和300ml干燥CCl4，加热至回流后，搅拌下加入58.8g(0.33mol)，N-溴代丁二酰亚胺，继续加热回流1小时，反应混合物冷却至0℃，过滤，滤液蒸发至干，得74g淡黄色晶体，在乙酸乙酯/正己烷中重结晶后得69g白色晶体，m.p.83～85℃，产率97.9%。
例2 中间体Ⅳ的合成43g无水AlCl3及24.6g(0.313mol)乙酰氧加入盛有200ml1，2-二氯乙烷的三口瓶中，冷却至0℃，搅拌下滴加59.25g(0.250mol)1-溴-2-甲氧萘/150ml 1，2-二氯乙烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌15分钟，将混合液倾入冷的300ml水/100ml2N盐酸中，分离，有机相以100ml1N盐酸及100ml水洗，减压蒸干，在2-丁醇中重结晶，得到68.11g晶体，m.p.133℃-135℃，收率98%。
实例3 在250ml三口瓶中放入11.2g(0.045摩尔)(5′-溴-6′-甲氧基)-2-乙酰萘，38.2g(0.32摩尔)CHCl3，15.3g苄基三甲基氢氧化铵(0.092摩尔)，室温下搅拌溶解，然后在8小时缓缓滴入55%KOH水溶液41g(0.4摩尔)。滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌6小时，过滤，滤去反应混合物中的KCl晶体，向滤液中加入150ml乙酸乙酯后，用2N盐酸将滤液酸化。静置分液，有机相再用2N盐酸、水各洗涤一次，加入20%NaOH溶液，搅拌，分液，有机相用20%NaOH洗涤。向合并后的碱液中加入6N盐酸，调节PH值至3，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得12.4克淡黄色固体，甲醇中重结晶，得11.1g白色结晶，1R，NMR表明为2-(5′-溴-6′-甲氧基)萘基丙烯酸，m.p.195～198℃，产率90.1%。
IR(KBr压片，cm-1)3400，2760～3280(Br)，1710，1682，1618(sh)，1590，1480，1430，1320，1260，1225，1055。
′H-NMR(400MHz，CO3COCO3，δ)4.05(3H，S)，6.14(1H，d)，6.43(1H，d)，7.12-7.86(5H，m)。
上述产物溶于300ml20%NaOH水溶液中，在5%Pd/C催化剂上进行催化加氢(重温，常压)，过滤以分离催化剂。向滤液中加入乙酸乙酯后，用盐酸酸化，得dl-萘普生粗品8.25g，经乙醇/水重结晶后，得白色结晶8.09克，产率97.6%。
实例4 在250ml三口瓶中，加入5.6g(0.02摩尔)5-溴-6-甲氧基-2-乙酰萘和30gCH2Cl2搅拌使成溶液后，再加入36gCHCl3(0.3摩尔)和3.71g苄基三甲基氯化铵，搅拌混合。向上述混合物中，在4小时内在室温下滴加20.4g55%KOH溶液(0.2摩尔)。滴加完毕后，在室温下继续搅拌8小时，过滤，除去反应生成的KCl晶体，然后向滤液中加入100ml乙酸乙酯，用6N盐酸酸化至PH＝3，静置分液。有机相以2N盐酸和水洗涤后，加入20%NaOH，振荡，分液，向碱液中加入6N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得淡黄色固体，经甲醇/水重结晶后得白色晶体5.6g，产率91%，所得产物以与实例1相同的手续进行催化加氢，得4.09克dl-萘普生，产率97.9%。
实例5 在250ml三口瓶中加入5.6g(0.02摩尔)5-溴-6-甲氧基-2-乙酰萘和30克CH2Cl，搅拌溶解后，加入7.7克苄基三乙基氯化铵和20.4克55%KOH溶液，搅拌混合。向上述混合物中，在6小时内滴加7.17克(0.06摩尔)CHCl3，滴加完毕后在室温下继续搅拌6小时，之后按与实例1和实例2相同的手续处理，得5.7克产物，收率92.2%。
上述产物2g溶于200ml甲醇，加入0.5g5%Pd/C，在室温、常压下加氢，得1.46gdl-萘普生，产率98%。
实例6，在250ml三口瓶中，加入11.2g(0.04mol)5-溴-6-甲氧萘，14.2g四丁基溴化铵(0.044mol)40g40%NaOH水溶液，50mlCH2Cl2，搅拌至完全溶解后，室温6小时内滴加氯仿12.0g(0.1mol)，滴加完后，搅拌过夜。过滤、滤液酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取。有机相经2N盐酸及水洗后，加入20%NaOH，摇荡，分离，碱液经乙醚洗后，酸化，乙酸乙酯萃取，减压蒸发，固体经甲醇重结晶后，得黄色晶体10.9g，产率88.5%。经催化加氢，得7.9gdl-萘普生，收率97.0%。
实例7，在250ml三口瓶中，加入9.42g(0.04mol)5-氯-6-甲氧萘，9.77g苄基三乙基溴化铵(0.036mol)，40g40%氢氧化钠水溶液，50ml1，2-二氯乙烷，搅拌至完全溶解后，室温6小时内滴加氯仿120g(0.1mol)，滴加完后，搅拌过夜。以例6相同手续处理后，得淡黄色晶体9.3g，产率88.2%，经催化加氢，得7.9gdl-萘普生，收率97.3%。
本发明不限于上述实例。
权利要求
1.一种合成式(Ⅰ)化合物(d1-萘普生)的方法
其特征在于a)使用2-甲氧基萘与W-卤代丁二酰亚胺(卤素是Cl、Br、l原子)经卤化反应过程生成式(Ⅱ)化合物，
其中X为Cl、Br、l原子。b)由步骤a)得到的式(Ⅱ)化合物经弗-克反应生成式(Ⅲ)化合物，
c)由步骤b)得到的式(Ⅲ)化合物与氯仿或溴仿在相转移催化剂作用下，在碱性介质中经相转移催化反应制备式(Ⅳ)化合物|2-(5-卤-6-甲氧基)萘基丙烯酸|。
2.如权利要求书1所述的方法，其特征在于C)过程中反应溶剂采用卤代烷烃。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于反应溶剂是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物与氯仿式溴仿进行相转移催化反应使用的相转移催化剂以通式(A)表示式中R1、R2、R3为C1～C8烷基相同式不同烷基)，R4为C1～C8烷基或苄基，Y为Cl、Br、I、OH、SCH3。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于C)反应步骤用乙酸乙酯分离产物。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于C)反应步骤所用碱性介质是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液(重量百分含量40～55%)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物和氯仿或溴仿的摩尔比为1∶2～10。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物和氯仿或溴仿的摩尔比为1∶2～5。
9.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物和相转移催化剂的摩尔比为1∶0.3～3.8。
10.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物和碱性介质的摩尔比为1～5∶10。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物和碱性介质的摩尔比为1∶9～10。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于C)步骤的相转移催化反应，需加盐酸进行水解，使PH值为2～3。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于C)步骤的反应在常温下进行。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于C)步骤的反应在惰性气体保护下进行。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于C)步骤的反应在氮气保护下进行。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于C)步骤的反应时间控制在4～30小时。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于a)步骤的反应溶剂为四氯甲烷。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于a)步骤在回流温度下进行反应。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于b)步骤式(Ⅱ)化合物与无水三氯化铝和乙酰氯进行反应。
20.如权利要求1或19所述的方法，其特征在于b)步骤的反应溶剂为1，2-二氯乙烷。
全文摘要
本发明公开了一种d1-萘普生的方法。采用2-甲氧萘为起始原料，经卤化、弗-克反应、相转移催化反应生成2-(5-卤-6-甲氧基)萘基丙烯酸，在经过加氢过程后制备d1-萘普生，反应总收率为81％。
文档编号C07C59/125GK1077188SQ9210270
公开日1993年10月13日 申请日期1992年4月8日 优先权日1992年4月8日
发明者翟纬绪, 赵培庆 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所