专利名称：一种dl-萘普生的制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，具体地，涉及一种DL-萘普生的制备方法。
背景技术：
DL-萘普生是一种非甾体抗炎药，临床上应用其D型异构体(商品名称为萘普生)。萘普生被广泛用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、腱鞘炎等，也可用于缓解肌肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致的疼痛。目前，直接通过手性技术合成萘普生尚处于实验室阶段，工业上一般先通过化学合成得到萘普生外消旋体(DL-萘普生)，再经化学拆分得到具有光学活性的萘普生。
目前，国内通常采用的DL-萘普生的生产方法之一是以6-甲氧基-2-乙酰萘为起始原料的合成路线(简称乙酰萘路线)，包括缩合、水解、脱羧、肟化、转化、酸化等步骤。例如CN86100855A公开了一种DL-萘普生的合成方法，该方法将起始原料6_甲氧基-2-乙酰萘与异丙醇及氯乙酸异丙酯在48-53°C下缩合，并在50-70°C制成并分离6-甲氧基萘丙醛，然后将6-甲氧基萘丙醛缓慢加热至70-80°C用丙酮或苯溶解或不加溶剂而加热熔融，再加入盐酸羟胺进行肟化，120-135°C脱氨而成DL-萘普生。虽然该方法中所用原料均较为廉价，但由于6-甲氧基萘丙醛的转化率较低，且需要分离6-甲氧基萘丙醛并再次溶解或熔融进行肟化，使得整个合成路线较长，另外合成过程为了再次溶解6-甲氧基萘丙醛进行肟化而引入了新的有机溶剂，使得产品精制困难，产品质量差；或者为了进行肟化而加热6-甲氧基萘丙醛进行熔融，使得产品因过度受热而恶化，导致产品质量变差。
发明内容
基于现有DL-萘普生的合成技术中的缺陷，本发明的目的在于提供一种制备过程简单、产品质量好的DL-萘普生的制备方法。为了解决上述问题，本发明的发明人经过反复深入的研究，发现通过将DL-萘普生合成中的脱羧和肟化在“一锅内”连续进行，使得脱羧和肟化过程一步完成，无需引入其它溶剂，简化了制备过程，且大大提高了中间产物的反应转化率，进一步改善了最终产品的质量。本发明的发明人通过理论分析，认为其反应机理可能是在适当的反应条件下，水解产物先进行脱羧，紧接着立即进行肟化，由于肟化产物在异丙醇溶剂中以固体形态析出，而推动脱羧不断进行，由此获得较现有技术更高的脱羧率，甚至完全脱羧。为了实现上述目的，本发明提供一种DL-萘普生的制备方法，其中，该方法包括(I)在缩合条件下，在溶剂中，将6-甲氧基-2-乙酰萘与氯乙酸异丙酯在异丙醇钠的存在下接触，得到第一混合液；(2)向第一混合液中加入碱金属的氢氧化物或其溶液，进行水解，得到水解液；(3)将水解液的pH值调节为3-5后，加入羟胺进行肟化，分离得到固体成分；(4)将步骤(3)分离得到的固体成分与碱金属的氢氧化物溶液接触得到第二混合液；
(5)将第二混合液的pH值调节为2-3，固液分离得到DL-萘普生。本发明的制备方法，简化了 DL-萘普生制备过程，改善了 DL-萘普生的质量。本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式
部分予以详细说明。
具体实施例方式根据本发明的DL-萘普生的制备方法，该制备方法以6-甲氧基-2-乙酰萘为起始原料，依次在缩合条件下进行6-甲氧基-2-乙酰萘与氯乙酸异丙酯的缩合、缩合产物在碱性条件下的水解、水解产物的脱羧、脱羧产物与盐酸羟胺的肟化、肟化产物在碱性条件下转化并进一步酸化，最终得到DL-萘普生。该制备过程的反应流程如下
权利要求
1.一种DL-萘普生的制备方法，其特征在于，该方法包括 (1)在缩合条件下，在溶剂中，将6-甲氧基-2-乙酰萘与氯乙酸异丙酯在异丙醇钠的存在下接触，得到第一混合液； (2)向第一混合液中加入碱金属的氢氧化物或其溶液，进行水解，得到水解液； (3)将水解液的pH值调节为3-5后，加入羟胺进行肟化，分离得到固体成分； (4)将步骤(3)分离得到的固体成分与碱金属的氢氧化物溶液接触得到第二混合液； (5)将第二混合液的pH值调节为2-3，固液分离得到DL-萘普生。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其中，在步骤(I)中，6-甲氧基-2-乙酰萘、异丙醇钠以及氯乙酸异丙酯的摩尔比为I : 1.1-3 I. 1-3，优选为I : 1.5-2 1.5-2。
3.根据权利要求I或2所述的制备方法，其中，在步骤(I)中，所述缩合条件包括缩合温度为10-70°C，优选为20-60°C ;缩合时间为2-6小时，优选为3_5小时。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其中，在步骤(I)中，所述溶剂为异丙醇。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，所述碱金属的氢氧化物与.6-甲氧基-2-乙酰萘的摩尔比为2-4 I，优选2. 5-3. 5 I。
6.根据权利要求I或5所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，所述水解的条件包括水解温度为30-70°C，优选为40-60°C ;水解时间为0. 5-5小时，优选为1_3小时。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其中，在步骤(3)中，所述羟胺与6-甲氧基-2-乙酰萘的摩尔比为I. 1-2 1，优选I. 2-1. 5 I。
8.根据权利要求I或6所述的制备方法，其中，在步骤(3)中，所述肟化的条件包括肟化温度为30-70°C，优选为40-60°C ;肟化时间为1_6小时，优选2_4小时。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其中，在步骤(4)中，所述碱金属为钾和/或钠，所述碱金属与6-甲氧基-2-乙酰萘的摩尔比为3-5 1，优选为3-4 I。
10.根据权利要求I或9所述的制备方法，其中，在步骤(4)中，所述接触的条件包括接触温度为110-130°C，接触时间为6-15小时。
全文摘要
本发明提供了一种DL-萘普生的制备方法，该方法包括(1)在缩合条件下，在溶剂中，将6-甲氧基-2-乙酰萘与氯乙酸异丙酯在异丙醇钠的存在下接触，得到第一混合液；(2)向第一混合液中加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，进行水解，得到水解液；(3)将水解液的pH值调节为3-5后，加入羟胺进行肟化，分离得到固体成分；(4)将步骤(3)分离得到的固体成分与碱金属的氢氧化物溶液接触得到第二混合液；(5)将第二混合液的pH值调节为2-3，固液分离得到DL-萘普生。该制备方法简化了DL-萘普生制备过程，改善了DL-萘普生的质量。
文档编号C07C51/02GK102731295SQ20111009283
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月13日 优先权日2011年4月13日
发明者徐勇智, 徐威, 章根宝, 范卫东, 董新电 申请人:浙江天新药业有限公司