专利名称：多形貌超细萘普生药物颗粒制备方法
技术领域：
本发明涉及萘普生药物颗粒的制备方法，特别是采用反应结晶法制备多形貌超细萘普生药物颗粒的方法。
背景技术：
萘普生(Naproxen)属芳基丙酸类药物。由于分子结构中羧基的存在，使其呈弱酸性。芳基丙酸类药物是环氧化酶的可逆性抑制剂，通过抑制环氧化酶介导的花生四烯酸向血栓烷素及各种前列腺素的转化而起作用。目前市场上芳基丙酸类药物的主要剂型包括片剂、混悬剂、注射剂、颗粒剂、栓剂、凝胶剂、缓释剂、胶囊剂等。
处方设计前的工作是对关系到剂型稳定、有效和安全的理化性质的测定和评价，使一种药物达到最佳条件的过程。其中，药物晶型、晶体的大小与形状是影响其生物利用度及物理化学稳定性的重要因素之一，是产品开发过程中选择最佳剂型所需考虑的重要参数。
当药物的内部结构相同时，晶体的外形因受重结晶溶剂、表面活性剂、浓度、温度等因素的影响，其差异很大。晶体形状可能影响的性质有颗粒强度、粘附性能、流动性、可压性、润湿性能、悬浮稳定性、通针性、溶出速度等。不同的剂型对药物颗粒的性质有不同的要求。片剂要压制成形和保证成形后的稳定性，因此对粘附及强度等性质有一定的要求，另外片剂颗粒应具备好的流动性，因此颗粒应接近于球形。此外片状颗粒比针状颗粒能够更好的通过注射器针孔。不同的颗粒形貌依据它们的表面积不同也会有不同的溶出速率，对药物的溶出速度也会产生影响。例如球形、立方形颗粒溶解速度各个方向都保持相同，而其它形貌的颗粒在溶解时由于形貌因素的差异也改变了溶出速度。
萘普生是应用广泛、市场销售前景广阔的芳基丙酸类消炎镇痛药之一。Gordon M.S.等(Gordon M.S.，Chowhan Z.T.Drug Development andIndustrial Pharmacy.1990(16)1279-1290)采用球形结晶技术制备了萘普生药物颗粒，具体步骤如下先将萘普生溶于25～30℃的丙酮中，配制成浓度为12g/100mL的药物溶液，在搅拌的条件下将该药物溶液与5倍于其体积的室温下的水溶液混合，搅拌1分钟后加入室温下的“聚并溶液”(己醇、辛醇或甲苯)，将混合溶液搅拌5～10分钟后过滤、干燥、过筛，得到粒径为200μm的团状萘普生颗粒，并证明其有较好的流动性与可压性。Pozarnsly等(G.A.Pozarnsky，E. Journal of Colloid andInterface Science.1997(125)47-52)利用萘普生在碱性条件下可溶而在酸性条件下析出的性质，采用反应结晶法制备了单分散萘普生药物颗粒。具体步骤如下将表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮(0.2～1.0g/100mL)溶于0.04mol/L氢氧化钠溶液中，将一定质量的萘普生溶于该氢氧化钠溶液，配制成0.02mol/L的药物溶液，取20cm3该药物溶液，在搅拌的条件下以1mL/min的速度滴加0.08mol/L的盐酸溶液(3～10mL)，得到药物的悬浮液，将该悬浮液在常温密闭的容器中陈化两天或在60℃下加热12小时，然后将悬浮液过滤，洗涤、干燥得到萘普生药物颗粒。结果证明，没有经过陈化或加热的悬浮液最终得到的药物颗粒形貌为10μm不规则团状颗粒，加热或陈化后得到长径1μm、短径0.3～0.4μm的萘普生棒状颗粒。由该方法得到1μm以下的萘普生棒状颗粒需要长时间的陈化或高温加热，不利于维持药物性质的稳定和药效；残留的表面活性剂也有可能影响药效。
发明内容
本发明与现有技术相同之处在于都是采用反应结晶法，将含有萘普生药物的氢氧化钠水溶液，与盐酸溶液搅拌混合，药物结晶析出，得到含有萘普生药物微粒的悬浮液，经干燥，最终得到萘普生药物颗粒，本发明的技术特征在于(1)在氢氧化钠水溶液中加入或不加入表面活性剂，然后再加入萘普生药物，配制成含有0.15～0.9g/100mL的萘普生药物溶液，表面活性剂为聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5～6.0g/100mL；(2)在上述溶液中，以0.5mL/min的速度滴加或一次性加入盐酸溶液；(3)结晶温度在5℃～25℃；(4)得到纳米级或微米级的萘普生药物颗粒，形貌为六边形片状、棒状、球状、花瓣状、针状、立方体或絮状。
本发明方法，氢氧化钠水溶液的浓度为0.04mol/L，盐酸溶液的浓度为0.08mol/L，氢氧化钠水溶液与盐酸溶液的体积比为2∶1。
本发明方法，混合时的搅拌速度为100～2100r/min。
本发明方法，在含有0.15～0.9g/100mL的萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，不加入表面活性剂；以0.5mL/min的速度滴加盐酸溶液；结晶温度在15℃；得到一维为纳米级的六边形片状萘普生药物颗粒。
本发明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；以0.5mL/min的速度滴加盐酸溶液；结晶温度在15℃；得到二维为钠米级的棒状萘普生药物颗粒。
本发明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在25℃；得到微米级花瓣状萘普生药物颗粒。
本发明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在5℃；得到微米级球状萘普生药物颗粒。
本发明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量30000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在15～25℃；得到萘普生药物形貌为絮状。
本发明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为5.0～6.0g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在25℃；得到微米级针状萘普生药物颗粒。如果将针状萘普生药物颗粒悬浮液在室温下静置48小时，得到纳米级萘普生药物颗粒为立方体。
本发明利用萘普生在碱性溶液中可溶而在酸性环境中析出的性质，采用反应结晶法，在无表面活性剂或表面活性剂存在的条件下，通过对结晶条件，包括表面活性剂、温度、搅拌速度、酸碱比例、酸性溶液添加速度，制备了多形貌超细萘普生药物颗粒。本发明的方法可以归纳为以下四种操作方法
(1)先配制0.04mol/L的氢氧化钠水溶液，再加入萘普生药物，配制成含有0.15～0.9g/100mL萘普生的药物溶液，在搅拌的条件下，以0.5mL/min的速度滴加50mL 0.08mol/L的盐酸溶液，结晶温度为15℃，搅拌速度为100～2100r/min，得到药物颗粒悬浮液，经过干燥得到药物颗粒，用扫描电镜观察其形貌，为六边形片状的萘普生药物颗粒。
(2)先配制0.04mol/L的氢氧化钠水溶液，再依次加入表面活性剂聚乙烯基吡咯烷酮和萘普生药物，配制成萘普生药物溶液，其中表面活性剂的浓度为0.5g/100mL、药物浓度为0.6g/100mL；搅拌速度为100～2100r/min，结晶温度为5～25℃，再加入50mL 0.08mol/L的盐酸，盐酸的加入方式按0.5mL/min的速度或一次性加入，得到药物颗粒悬浮液，经过干燥得到药物颗粒。用扫描电镜观察其形貌，为棒状、花瓣状、刺球状或絮状的萘普生药物颗粒。
(3)先配制0.04mol/L的氢氧化钠水溶液，再依次加入表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯和萘普生药物，配制成药物溶液，其中表面活性剂的浓度为5.0～6.0g/100mL、药物浓度为0.6g/100mL；搅拌速度为100～2100r/min，结晶温度为25℃，再加入50mL 0.08mol/L的盐酸，盐酸的加入方式为一次性加入，得到药物颗粒悬浮液，经过干燥得到药物颗粒。用显微镜观察其形貌，为针状。
(4)先配制0.04mol/L的氢氧化钠水溶液，再依次加入表面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯和萘普生药物，配制成药物溶液，其中表面活性剂的浓度为5.0～6.0g/100mL、药物浓度为0.6g/100mL；搅拌速度为100～2100r/min，结晶温度为25℃，再加入50mL 0.08mol/L的盐酸，盐酸的加入方式为一次性加入，得到药物颗粒悬浮液，室温静置48小时，经过干燥得到药物颗粒。用扫描电镜观察其形貌，为立方体形的药物颗粒。
本发明的方法中，氢氧化钠溶液与盐酸溶液的浓度和比例可参考文献(G.A.Pozarnsky，E. Journal of Colloid and Interface Science.1997(125)47-52)，但本发明人通过试验发现，氢氧化钠溶液与盐酸溶液的浓度和比例对结晶颗粒的形貌影响不大，而是主要影响结晶的收率。仅改变搅拌速度(搅拌速度分别在300，900，1200，2100r/min)，得到的颗粒具有不同的悬浮性质，在低转速下制备的颗粒沉降在溶液底部，而在高转速下制备的颗粒浮于溶液液面上，表明转速影响颗粒表面性质。结晶温度为15℃时，所得颗粒的粒径随着搅拌速度升高首先降低，当搅拌速度高于300r/min时又逐渐增大。本发明采用聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂时，其分子量对药物颗粒形貌有影响，采用较高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮得到絮状产物，采用较低分子量聚乙烯基毗咯烷酮则得到表面是刺形的球状颗粒。
本发明方法采用聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯作为表面活性剂控制萘普生药物颗粒形貌，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的商品名吐温80，是一种非离子型水溶性表面活性剂，该表面活性剂的浓度在5.0～6.0g/100mL范围内才可以得到形貌均一的针状萘普生药物颗粒。聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的浓度小于2.5g/100mL时，结晶颗粒为不规则片状；聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的浓度在3.0～4.0g/100mL时得到针状颗粒，但颗粒的短径分布不均一；当聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的浓度达到10.0g/100mL时，诱导时间过长，反应15分钟后也没有结晶颗粒析出。
本发明方法在不加任何表面活性剂的条件下也可以制备出六边形片状微米级萘普生颗粒，不使用表面活性剂可以降低药物微粉化过程的成本，减少表面活性剂残留。另外，本发明的方法不需要陈化或高温过程即可制备出粒径小于或等于2μm的药物颗粒，而文献(G.A.Pozarnsky，E. Journal of Colloid and Interface Science.1997(125)47-52)中所得的萘普生药物颗粒为10μm，本发明的方法能获得粒度更小的药物颗粒，有利于进一步增大药物的溶出速率和生物利用度。
图1是实施例1制得的六边形片状萘普生颗粒的扫描电镜(SEM)照片。
图2是实施例8得到的结晶颗粒的扫描电镜照片。
图3是实施例9得到的萘普生颗粒的扫描电镜照片。
图4是实施例10得到的萘普生颗粒的扫描电镜照片。
图5是实施例11得到的萘普生颗粒的扫描电镜照片。
图6是实施例13得到的萘普生颗粒的显微镜照片。
图7是实施例14得到的萘普生颗粒的扫描电镜照片。
具体实施例方式
实施例1称取萘普生0.6g溶于100mL浓度为0.04mol/L的氢氧化钠水溶液中，并加入搅拌釜中，以1500r/min的转速搅拌，在15℃温度下，将50mL0.08mol/L盐酸溶液以0.5mL/min的滴加速度加入到搅拌釜中，得到萘普生药物颗粒的悬浮液，用滴管吸取少量悬浮液并将其滴加于载玻片上，用滤纸吸干溶剂，得到干燥的药物颗粒，用电子扫描电镜观察，萘普生药物颗粒为六边形片状，如图1扫描电镜(SEM)照片所示，萘普生药物颗粒的平均长径为2.89μm，平均短径为1.28μm，厚度在200～300nm。
实施例2操作步骤与实施例1相同，除搅拌转速为300r/min、萘普生的用量为0.15g以外，其它条件同实施例1，所得药物颗粒形貌与实施例1相同为六边形片状，萘普生药物颗粒的平均长径为1.68μm，平均短径为0.78μm。
实施例3操作步骤与实施例1相同，除搅拌转速为300r/min外，其它条件同实施例1，所得药物颗粒形貌与实施例1相同为六边形片状，平均长径为2.02μm，平均短径为1.15μm。
实施例4操作步骤与实施例1相同，除搅拌转速为转速300r/min、萘普生的量为0.9g外，其它条件同实施例1，所得药物颗粒形貌与实施例1相同为六边形片状，平均长径为2.67μm，平均短径为1.20μm。
实施例5操作步骤与实施例1相同，除搅拌转速为转速100r/min外，其它条件同实施例1，所得药物颗粒形貌与实施例1相同为六边形片状，平均长径为5.62μm，平均短径为2.32μm。
实施例6操作步骤与实施例1相同，除搅拌转速为转速900r/min外，其它条件同实施例1，所得药物颗粒形貌与实施例1相同为六边形片状，平均长径为2.82μm，平均短径为1.20μm。
实施例7操作步骤与实施例1相同，除搅拌转速为转速2100r/min外，其它条件同实施例1，所得药物颗粒形貌与实施例1相同为六边形片状，平均长径为3.23μm，平均短径为1.21μm。
实施例8称取0.5g聚乙烯基吡咯烷酮和0.6g萘普生，依次溶于100mL浓度为0.04mol/L的氢氧化钠水溶液中，并将该溶液加入搅拌釜中，以1500r/min的转速搅拌，在15℃温度下，将50mL 0.08mol/L盐酸溶液以0.5mL/min的滴加速度加入到搅拌釜中，当盐酸溶液滴加量达到17mL时溶液开始变混浊得到悬浮液，取少量悬浮液滴加于载玻片上，用滤纸吸干溶剂，得到萘普生药物颗粒，用电子扫描电镜观察，萘普生药物颗粒为不规则多面体，粒径在200～500nm，盐酸滴加完毕反应结束时，将悬浮液过滤干燥，用电子扫描电镜观察，萘普生药物颗粒为多个棒状颗粒在一端聚集的团聚体，如图2扫描电镜照片所示，棒状颗粒的短径约为200nm，长径约为2μm。
实施例9操作步骤与实施例8相同，称取0.5g聚乙烯基吡咯烷酮(分子量为10000)和0.6g萘普生，依次溶于100mL浓度为0.04mol/L的氢氧化钠水溶液中，并将该溶液加入搅拌釜中，以1500r/min的转速搅拌，在25℃温度下，将50mL 0.08mol/L盐酸溶液一次性加入到搅拌釜中，得到萘普生药物颗粒的悬浮液，将悬浮液过滤干燥，用电子扫描电镜观察，如图3扫描电镜照片所示，萘普生药物颗粒为花瓣状，平均粒径为2μm。
实施例10操作步骤与实施例9相同，除结晶温度为5℃外，其它条件同实施例9，得到萘普生药物颗粒，用电子扫描电镜观察如，图4扫描电镜照片所示，萘普生药物颗粒为刺球形，平均粒径为2μm。
实施例11操作步骤与实施例9相同，用高分子量(分子量为30000)的聚乙烯基吡咯烷酮替代实施例9中的聚乙烯基吡咯烷酮，结晶温度为15℃，其它条件同实施例9，得到萘普生药物颗粒，用电子扫描电镜观察，如图5扫描电镜照片所示，萘普生药物颗粒为絮状。
实施例12操作步骤与实施例9相同，用高分子量(30000)的聚乙烯基吡咯烷酮替代实施例9中的聚乙烯基吡咯烷酮，结晶温度为25℃，其它条件同实施例9，得到萘普生药物颗粒，用电子扫描电镜观察，萘普生药物颗粒为絮状同图5。
实施例13操作步骤与实施例9相同，用含有5.0g/100mL聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的氢氧化钠水溶液替代实施例9中0.5g/100mL聚乙烯基吡咯烷酮的氢氧化钠水溶液，其它条件同实施例9，得到萘普生药物颗粒悬浮液，取少量悬浮液滴加于载玻片上，用滤纸吸干溶剂，得到萘普生药物颗粒，用显微镜观察，如图6显微镜照片所示，萘普生药物颗粒为针状，平均长径为30μm、短径为1μm。
实施例14取少量实施例13得到的针状萘普生药物颗粒悬浮液，滴加于载玻片上，并用盖玻片覆盖液滴，24小时后，将盖玻片去掉，再经24小时用电子扫描电镜观察，如图7扫描电镜照片所示，萘普生药物颗粒为立方体，平均粒径为500nm。
实施例15操作步骤与实施例13相同，除用聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的浓度为6.0g/100mL外，其它条件同实施例13，得到萘普生药物颗粒，用显微镜观察，萘普生药物颗粒为针状。
权利要求
1.一种多形貌超细萘普生药物颗粒的制备方法，采用反应结晶法，将含有萘普生药物的氢氧化钠水溶液与盐酸溶液搅拌混合，药物结晶析出，得到含有萘普生药物颗粒的悬浮液，经干燥，最终得到萘普生药物颗粒，其特征在于(1)在氢氧化钠水溶液中加入或不加入表面活性剂，然后再加入萘普生药物，配制成含有0.15～0.9g/100mL的萘普生药物溶液，表面活性剂为聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5～6.0g/100mL；(2)在上述溶液中，以0.5mL/min的速度滴加或一次性加入盐酸溶液；(3)结晶温度在5℃～25℃；(4)得到纳米级或微米级的萘普生药物颗粒，形貌为六边形片状、棒状、球状、花瓣状、针状、立方体或絮状。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氢氧化钠水溶液的浓度为0.04mol/L，盐酸溶液的浓度为0.08mol/L，氢氧化钠水溶液与盐酸溶液的体积比为2∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于混合时的搅拌速度为100～2100r/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.15～0.9g/100mL萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，不加入表面活性剂；以0.5mL/min的速度滴加盐酸溶液；结晶温度在15℃；得到一维为纳米级的六边形片状萘普生药物颗粒。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；以0.5mL/min的速度滴加盐酸溶液；结晶温度在15℃；得到二维为钠米级的棒状萘普生药物颗粒。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在25℃；得到微米级花瓣状萘普生药物颗粒。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在5℃；得到微米级球状萘普生药物颗粒。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入分子量30000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在15～25℃；得到萘普生药物形貌为絮状。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生药物的氢氧化钠水溶液中，加入聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯表面活性剂，表面活性剂在溶液中的浓度为5.0～6.0g/100mL；一次性加入盐酸溶液；结晶温度在25℃；得到微米级针状萘普生药物颗粒。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于将针状萘普生药物颗粒悬浮液在室温下静置48小时，得到纳米级萘普生药物颗粒为立方体。
全文摘要
本发明多形貌超细萘普生药物颗粒制备方法，采用反应结晶法，其技术特征在于(1)在氢氧化钠水溶液中加入或不加入表面活性剂，然后再加入萘普生药物，配制成含有0.15～0.9g/100ml的萘普生药物溶液，表面活性剂为聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，表面活性剂在溶液中的浓度为0.5～6.0g/100mL；(2)以0.5mL/min的速度滴加或一次性加入的盐酸溶液；(3)结晶温度在5℃～25℃；(4)得到纳米级或微米级的萘普生药物颗粒，形貌为六边形片状、棒状、球状、花瓣状、针状、立方体或絮状。
文档编号A61P29/00GK1954810SQ20051011671
公开日2007年5月2日 申请日期2005年10月28日 优先权日2005年10月28日
发明者陈建峰, 杨芳, 沈志刚 申请人:北京化工大学