本发明属于药物配制领域，具体涉及一种低规格美洛昔康片剂组合物及其制备方法。
背景技术：
美洛昔康(meloxicam，MLX)为新型的非甾体抗炎药(NSAIDs)，1996年由德国Boehringer Ingelheim公司首次在南非上市。有研究报道，MLX在低剂量下(低于每天15mg)，是环氧化酶-2(COX-2)优先选择性抑制剂。MLX与萘普生、布洛芬、吡罗昔康等传统的NSAIDs相比，抗炎镇痛效果相似，而胃肠道耐受性显著提高，病人用药期间，几乎没有胃肠穿孔、出血、溃疡情况、恶心、呕吐现象少。
CN103054872A公开了一种美洛昔康药物组合物及其制备方法。美洛昔康药物组合物按重量百分含量计包含以下组分：2％～10％的有效成分美洛昔康、70％～80％的填充剂、7％～11％的崩解剂、2％～5％的粘合剂、0.2％～0.8％的增溶剂、0.2％～5％的润滑剂，以及适量的溶剂。本发明所提供的美洛昔康的药物组合物合理的辅料选取及比例分配，使本发明所制得的美洛昔康片在体外溶出上具有明显提高。该药物组合物中针对美洛昔康难溶于水的特点，加入了增溶剂以增加片剂的溶出。所述的增溶剂为泊洛沙姆、聚山梨酯-80、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的组合物。
CN103099791A涉及一种增加溶出度的美洛昔康口服制剂及其制备方法。其特征是主要含：美洛昔康：1，增溶剂：0.02～0.047，粘合剂：0.20～0.40，填充剂：3.33～4.67，润滑剂：0.013～0.08，崩解剂：0.33～1.33。该制剂改善了药物溶出度，提高了临床疗效。由于美洛昔康属于难溶性药物，在胃肠道的溶出过程是影响主药吸收乃至生物利用度的限速因素，该口服制剂中在处方中增加增溶剂(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)是一种有效的促吸手段。
CN101618026A公开了一种美洛昔康片及其生产工艺和用途，产品由美洛昔康、乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、聚山梨酯-80、12％浓度冲浆用预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、乙醇、胃溶性薄膜包衣预混剂组成。生产方法包括制作片芯、包衣等步骤。
“美洛昔康片的工艺研究与质量控制”【高秀睿，藏恒昌，等.美洛昔康片的工艺研究与质量控制，齐鲁药事，2008年，27(9)：555-558】采用正交试验法，以溶出度作为指标，对处方中碱化剂、黏合剂和崩解剂进行筛选，采用紫外分光光度法测定美洛昔康片的含量和溶出度。得出美洛昔康片的最佳处方是每片含柠檬酸钠20mg，聚维酮K 30 18mg，交联聚维酮12mg。该处方中，针对美洛昔康难溶于水的特点，加入了碱化剂以增加片剂的溶出。
药典规定的片剂溶出度是片剂中主药在规定的溶剂中溶出的速率与程度。在一定的时间内，主药溶出的多少，将直接影响到药物的疗效。现有技术中针对美洛昔康难溶于水的特点，大多在片剂的制备过程中增加增溶剂或碱化剂以促进片剂的溶出。然而，在长期应用中，发现以美洛昔康为主要有效成分的片剂的稳定性不好，影响了药品疗效的发挥。
CN 105232481 A公开了一种美洛昔康分散片及其制备方法,组分组成：美洛昔康8.2-8.4％，微晶纤维素46-50％，淀粉22-30％，羟丙纤维素10-15％，甜菊素0.2-0.8％，硬脂酸镁0.2-0.8％，二氧化硅3-4％。解决了美洛昔康分散片片剂不稳定，分散效果差的问题，提高了美洛昔康在体内利用度。
CN 102869343 A公开了一种新的低浓度美洛昔康片剂，本发明涉及由粉末直接压制的固体片剂，其包含均匀分散于该片剂中的美洛昔康及一种或多种赋形剂，该片剂可断裂为两个、三个和/或四个单元，各单元均含有等量的活性成份。
技术实现要素：
发明目的：本发明提供一种低规格美洛昔康片剂组合物及其制备方法。
技术方案：一种低规格美洛昔康片剂组合物，所述的低规格美洛昔康片剂组合物的处方如下，以1000片计：
一种根据所述的低规格美洛昔康片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)过筛：将美洛昔康微粉到600目，将乳糖、预胶化淀粉和碳酸钠过80目筛；
(2)混合制粒：将上述过筛后的美洛昔康、乳糖、预胶化淀粉和碳酸钠加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合5分钟。停机，一次性加入处方量的5％聚乙烯吡咯烷酮K15、70％醇水比例浆液，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材2-5分钟，在粒度约20-40目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为35-40Hz；
(3)烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中60℃～80℃干燥，控制水分低于5.0％时收料整粒，同时外加交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅凹冲压片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。
有益效果：本发明提供的美洛昔康片组合物采用湿法制粒、烘干整粒、压片的工艺生产，通过处方调整、工艺参数控制，确保产品稳定性：崩解时限快、素片硬度高、流动性极佳、片重差异在3％以内。
本发明的具体优势如下：
1、稳定性极佳：常规市售美洛昔康片在长期和加速条件下的稳定性不及原研制剂(勃林格殷格翰生产的美洛昔康片)的稳定性；本品选用适量的BASF的聚乙烯比咯烷酮K15和ISP的交联聚乙烯比咯烷酮分别作为粘合剂与崩解剂，制备出来的素片不经过包衣进行铝塑包装，成品在长期和加速条件下质量几乎不发生改变，与原研制剂质量一致，充分响应国家局食品药品监督管理总局提出的一致性评价工作。
2、碳酸钠的加入解决了美洛昔康片在中心介质中溶解度较低的问题：碳酸钠在本品中不仅作为崩解剂，同时作为碱化剂，可以有效促进本品在多种介质中的溶出情况，即体外的释放与原研制剂更一致。
3、美洛昔康微粉化：美洛昔康微粉化将目数控制在600目，可有效促进本品在多种介质中的溶出情况，即体外的释放与原研制剂更一致。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
具体实施案例1：未添加碳酸钠
美洛昔康片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：将美洛昔康微粉到600目，将乳糖和预胶化淀粉过80目筛，加入到湿法制粒机中混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮K1570％醇水比例浆液适量做粘合剂制湿粒，在粒度约20-40目时出料，再置于热风循环烘箱中60℃～80℃干燥。控制水分低于5.0％时收料整粒，同时外加交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅凹冲压片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。
具体实施案例2：粘合剂和崩解剂不选用聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮
美洛昔康片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：将美洛昔康微粉到600目，将乳糖、预胶化淀粉和碳酸钠过80目筛，加入到湿法制粒机中混合均匀，用50％醇水比例浆液适量做粘合剂制湿粒，在粒度约20-40目时出料，再置于热风循环烘箱中60℃～80℃干燥。控制水分低于5.0％时收料整粒，同时外加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅凹冲压片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。
具体实施案例3：聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮厂家型号选择不当
美洛昔康片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：将美洛昔康微粉到600目，将乳糖、预胶化淀粉和碳酸钠过80目筛，加入到湿法制粒机中混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮K29/32 70％醇水比例浆液适量做粘合剂制湿粒，在粒度约20-40目时出料，再置于热风循环烘箱中60℃～80℃干燥。控制水分低于5.0％时收料整粒，同时外加交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅凹冲压片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。
具体实施案例4：美洛昔康不进行微粉化
美洛昔康片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：将美洛昔康、乳糖、预胶化淀粉和碳酸钠过80目筛，加入到湿法制粒机中混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮K15 70％醇水比例浆液适量做粘合剂制湿粒，在粒度约20-40目时出料，再置于热风循环烘箱中60℃～80℃干燥。控制水分低于5.0％时收料整粒，同时外加交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅凹冲压片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。
具体实施案例5：最佳
美洛昔康片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：将美洛昔康微粉到600目，将乳糖、预胶化淀粉和碳酸钠过80目筛，加入到湿法制粒机中混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮K1570％醇水比例浆液适量做粘合剂制湿粒，在粒度约20-40目时出料，再置于热风循环烘箱中60℃～80℃干燥。控制水分低于5.0％时收料整粒，同时外加交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅凹冲压片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。
具体实施案例1
具体实施案例2
具体实施案例3
具体实施案例4
具体实施案例5
结论：
1、具体实施案例1中碳酸钠的不添加导致溶出偏慢，相似因子不合格。推测在体内释放速度缓慢，临床疗效会低于原研制剂。
2、具体实施案例2和3未选择聚乙烯比咯烷酮和交联聚乙烯比咯烷酮或者未选择合适的型号，导致产品质量下降。
3、具体实施案例4中美洛昔康原料药未经过微粉化，控制原料的粒径分布，导致溶出值较具体实施案例5低10％左右，相似因子亦不合格。
4、只有对原料药晶型微粉化处理控制粒径分布、添加碳酸钠作为碱化剂、选择合适的聚乙烯比咯烷酮和交联聚乙烯比咯烷酮型号才能制备出与原研制剂质量相当和疗效相当的产品。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。