艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂及制备方法与流程

本发明属于抗真菌冻干粉针剂
技术领域：
，更具体地说，涉及艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂及制备方法。
背景技术：
：艾沙康唑鎓硫酸酯的中文化学名称：甘氨酸，N-甲基-，[2-[[[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟丁基]-4H-1,2,4-三唑内鎓-4-基]乙氧基]羰基]甲氨基]-3-吡啶基]甲酯，硫酸盐；英文化学名称：Glycine,N-methyl-,[2-[[[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)-2-thiazolyl]-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hydroxybutyl]-4H-1,2,4-triazolium-4-yl]ethoxy]carbonyl]methylamino]-3-pyridinyl]methylester,sulfate；分子量:814.853；CAS登记号:946075-13-4；分子式：C35H36F2N8O5S·SO4；其结构式为(附图1所示)：艾沙康唑鎓硫酸酯(isavuconazoniumsulfate)是由瑞士巴塞利亚药业有限公司和日本安斯泰来(Astellas)公司共同研发的用于治疗成人侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病的新药，于2015年3月6日获美国FDA批准上市，商品名为Cresemba，此次批准的剂型有口服制剂和静脉注射剂。2015年10月15日，欧盟委员会授予艾沙康唑上市许可，用于治疗患侵袭性曲霉菌病的成年患者，及用于治疗两性霉素B不适合的毛霉菌病的成年患者。艾沙康唑鎓硫酸酯属于三唑类抗真菌药物，是艾沙康唑的水溶性前药形式，静脉注射或口服给药后，可在酯酶的作用下迅速完全地转化为艾沙康唑。艾沙康唑可抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物羊毛固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制，进而起到抗真菌作用。与其他抗真菌药物相比，他有以下几个优势：(1)成药成分为水溶性前药，静脉制剂中不含有环糊精，无辅料潜在的肾毒性风险。(2)生物利用度高，具有治疗系统性真菌病药物的优良药代动力学特点：清除率低、半衰期长、分布体积大；药物相互作用较少。(3)体外抗菌试验表明艾沙康唑对念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌等酵母菌的活性优于或不劣于其他大部分抗真菌药。关于剂型的专利，中国专利申请号为200880103639.5，公开日为2010年7月21日的专利申请文件公开了一种口服药物组合物，其与水相，特别是胃肠液接触时自乳化，包含Isavuconazole及增溶剂、HLB值小于20的载体；同时保护了其用于治疗全身性真菌病(播散性曲霉病或念珠菌病)的用途。该液体制剂仅能以口服给药的方式施药，在难以吞咽的重症患者上的应用受到限制，另外，自微乳化体系的组合物复杂，配制过程繁琐，市场上的药品有极少数被成功配制为自微乳化体系，而且该组合物含有表面活性剂，存在潜在的肾毒性风险。所以如何丰富艾沙康唑的应用形式，获得一种适合注射用、含量高、稳定性好，便于运输和储存的艾沙康唑制剂形式，成为一个丞待解决的技术问题。技术实现要素：1.要解决的问题针对现有的艾沙康唑鎓硫酸盐只能口服给药的问题，本发明的目的之一是提供一种艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂，含有治疗有效量的艾沙康唑鎓硫酸盐，赋形剂和pH调节剂稀硫酸，可通过静脉输液给药。本发明的另一目的是提供一种艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂的制备方法，解决了艾沙康唑因不溶而引起的稳定性差、生物利用度低的问题。2.技术方案为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：一种艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂，包括以下组分：药用量的艾沙康唑鎓硫酸盐、赋形剂和pH调节剂。更进一步地，所述的艾沙康唑鎓硫酸盐与赋形剂的质量比为1:2～5:1。更进一步地，所述的艾沙康唑鎓硫酸盐与赋形剂的质量比为4:1～5:1。更进一步地，所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇中一种或多种混合物。更进一步地，所述的赋形剂为甘露醇。上述的艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂的制备方法，其步骤为：(1)用注射水溶解赋形剂，保温至适宜温度；(2)加入艾沙康唑鎓硫酸盐，搅拌溶解，调节pH值；(3)加注射水定容，使艾沙康唑鎓硫酸盐的浓度为60～190mg/mL；(4)无菌过滤、分装、冷冻干燥即得所述的艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂。更进一步地，步骤(1)中赋形剂溶解后保温温度为0～15℃。更进一步地，步骤(2)中调节pH值至1.0～3.0；优选的pH值为1.2～1.8。更进一步地，步骤(3)中加注射水定容，使艾沙康唑鎓硫酸盐的浓度为90～130mg/mL。更进一步地，步骤(4)中分装体积为2～6mL；优选的分装体积为3～4mL。按照以上配比和方法制备的艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂，可通过静脉输液给药，250mL稀释剂配伍后静脉输注时间不少于1小时。切勿当作一次性静脉推注给药。施药范围为静脉给药每天每千克体重1mg至每天每千克体重30mg，优选静脉给药每天每千克体重5mg至每天每千克体重30mg，每次精确用量根据患者年龄、性别和症状情况及医生诊断的真菌感染程度的不同而不同。3.有益效果相比于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明制备的艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂，解决了艾沙康唑因不溶而引起的稳定性差、生物利用度低的问题；所得产品外观丰满、细腻、质地疏松，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性；(2)本发明制备的艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂，具有性能稳定，运输和储存方便等特性；在临床上，以静脉输注的形式使用，既提高了药物的疗效，又扩大了剂型的范围，满足了治疗的需要。附图说明图1为艾沙康唑鎓硫酸酯的结构示意图。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。实施例1-7表1.赋形剂的用量及灌装体积筛选项目实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7艾沙康唑/g4444444甘露醇/g/1214//乳糖/g////2//氯化钠/g/////3/山梨醇/g///2//3注射用水/ml40404040404030配制量/瓶10101010101010制备方法：取70～80％的注射用水溶解赋形剂(此处注射用水的量没有严格要求，只要不超过最后的定容体积，能将赋形剂完全溶解即可)，待全部溶解后，降低温度至0～15℃(温度控制在此范围内均可以)，加入艾沙康唑鎓硫酸盐，搅拌溶解为澄清溶液后，用稀硫酸调pH至1.2～1.8，加注射用水定容，然后无菌过滤、分装、冷冻干燥。稀硫酸的配制方法为：用注射用水和浓硫酸(95％～98％)按体积比为2:1配制。表2.艾沙康唑翁硫酸盐冻干粉的外观将上述样品进行稳定性放样实验，结果如下：表3.艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针制剂稳定性试验结果表4.艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针制剂稳定性试验结果结果可知：1.所选用的甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇等一种或多种混合物均可作艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针的赋形剂，优选甘露醇；2.不同甘露醇浓度均可很好地起到赋形剂的作用，优选艾沙康唑鎓硫酸盐与赋形剂比为4:1～5:1；3.3～4mL罐装体积均可得到高品质的艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针；4.艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针不耐高温，温度越高，原料降解越快，杂质增长越快，不溶性微粒也越多，复溶速率越慢，外观上，基本无变化；5.8℃放样10天，艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针有效成分含量基本没变；6.光照对艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针稳定性也有一定的影响，使原料降解，杂质增长；7.艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针应储存在密封，避光，0～10℃环境下。当前第1页1 2 3