一种萘普生结肠定位释药微丸及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种萘普生结肠定位释药微丸及其制备方法，属于医药【技术领域】。上述微丸由丸芯，溶胀层，控释层，肠溶层组成。采用流化床包衣方法制备的萘普生结肠定位释药微丸可保证药物不在胃和小肠内释放，达到结肠定位释药的效果，从而降低萘普生对胃肠粘膜的刺激性，且工艺操作简便可行，生产效率高、成本小，易于实现工业化大生产。
【专利说明】一种萘普生结肠定位释药微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种萘普生结肠定位释药微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002]萘普生为非甾体抗炎药，该品有抗炎、解热、镇痛作用，为PG合成酶抑制剂。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后I小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。然而萘普生对胃肠道的刺激性非常 之大，它能诱发粘膜病变或促进消化性溃疡的发生，对胃、十二指肠粘膜的完整性造成损害。因此，采用制剂学手段避免其胃肠刺激十分有必要。
[0003]关于萘普生的发明专利，中国专利CN1939293A公开了一种萘普生海藻酸钙凝胶微丸，该微丸在胃液中不溶，从而避免了对胃的刺激，减少胃部的不良反应。但是萘普生对十二指肠粘膜还是存在损伤的可能性。中国专利CN102989003A公开了一种口服萘普生-环糊精包合物的制备方法，通过制备成包合物提高萘普生的溶解性。该专利也谈到对萘普生的胃肠刺激也有一定的改善，但其进行工业化大生产还有一定难度。中国专利CN102000026A公开了一种萘普生口服微乳制剂的制备方法，由于微乳表面张力较低，可经淋巴管吸收，从而克服肝脏的首过效应。然而微乳制剂要加入大量的乳化剂，助乳化剂，这些辅料本身对胃肠粘膜有很大的刺激性。中国专利CN101411702A公开了一种盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂的制备方法，这种制剂由盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸按一定比例混合而成。中国专利CN1371683A公开了一种萘普生缓释胶囊制剂的生产方法，采用在萘普生原料药中加入羟丙甲纤维素、海藻酸钠、丙烯酸3号树脂，混合均匀，将丙烯酸3号树脂、乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯溶于乙醇，再将二者混合均匀制粒，经干燥后加滑石粉装胶囊。
[0004]微丸作为一种多单元剂型，具有传统固体制剂所不可比拟的优点:口服后可大面积均匀分散在胃肠道，可以减少体内吸收的个体差开，胃肠道刺激小。结肠定位释药的机制包括:pH依赖型，时间依赖型，酶促型或制成前体药物达到结肠定位的效果，但每种机制都有其局限性。虽然文献报道结肠的PH会比小肠的高，但由于结肠内的发酵产物，胆汁酸残留及一些短链的脂肪酸的存在，会使结肠的PH降低到6左右，因此pH依赖型给药系统，达到结肠定位释药的效果不是很好。同样时间依赖型给药系统也有其局限，虽然小肠的排空时间通常固定在3-4小时，但是胃的排空时间个体差异性非常大，这就造成了时间依赖型给药系统可靠性差的缺陷。所以本发明结合PH依赖和时间依赖两种机制来制备结肠定位释药微丸，使其达到结肠定位释药的目的，从而减少其对胃肠道的刺激。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于，提供一种萘普生结肠定位释药微丸及其制备方法，这种结肠定位微丸可有效的避免萘普生对胃肠黏膜的刺激性，使其更安全、有效的发挥临床疗效，其工艺操作简易可行，缩短了生产周期，节省了生产成本，易于实现工业连续化大生产。
[0006]本发明是采用下述方案实现的:
[0007]本发明提供了一种萘普生结肠定位释药微丸，按重量计，其由40 %~95 %的载药丸芯、10%~60%的溶胀层、10%~70%控释层和5%~75%的肠溶层所制成。
[0008]优选地，按重量计，所述载药丸芯包括20%~80%萘普生和20%~80%的辅料。
[0009]更优选地，所述辅料选自微晶纤维素、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖、聚维酮、交联聚维酮、吐温80、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或几种。
[0010]优选地，所述溶胀层由交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙基纤维素、交联聚维酮、吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、滑石粉、羟丙甲纤维素中的一种或几种混合物所制成。
[0011]优选地,所述控释层由乙基纤维素水分散体surelease、乙基纤维素水分散体aquacoat、吐温80、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、滑石粉中的一种或几种混合物所制成。
[0012]优选地，所述肠溶层由吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、滑石粉、PH大于6时溶解的各类型的丙烯酸树脂中的一种或几种混合物所制成。
[0013]本发明还提供了上述·萘普生结肠定位释药微丸的制备方法，所述载药丸芯的上药方式包括将萘普生以适宜的溶剂溶解后用流化床喷于空白丸芯上或将萘普生与辅料混合后，通过挤出滚圆方法制备载药微丸。
[0014]优选地，所述流化床制备工艺参数如下:
[0015]包衣温度:20~80°C，鼓风频率:10~50Hz，喷枪喷气压力:0.05~0.6MPa
[0016]喷液速率:0.I ~IOml / min。
[0017]优选地，所述溶剂为水、甲醇、丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种组成。
[0018]优选地，将所得微丸按照常规制剂方法制成胶囊剂或片剂。
[0019]本发明与现有技术相比具有如下优势:
[0020]1、传统的结肠定位释药制剂，例如仅通过pH敏感型材料包衣的结肠定位制剂，由于结肠内的发酵产物，胆汁酸残留及一些短链的脂肪酸的存在，会使结肠的PH降低到6左右，而且某些病理状态也会导致结肠部位的PH值下降，这时药物便会因包衣膜不能溶解而无法释药。若是仅通过运用时滞的机理来达到结肠定位释药，由于胃排空时间差异很大，这就会导致结肠定位释药制剂的释药部位的改变。而本发明结合PH依赖和时滞两种机制来制备结肠定位释药微丸，使其达到结肠定位释药的目的，从而减少其对胃肠道的刺激。
[0021]2、制备出的萘普生结肠定位释药微丸可以直接填装于胶囊中或压制成片剂应用；或与含有其它药物的微丸或粉末混合后填装于胶囊中或者压制成片剂应用，可发展为多种剂型。
[0022]3、本发明生产工艺操作简便可行，生产效率高、成本小，相对于前面专利里提到的将萘普生制成包合物和微乳制剂，更容易于实现工业化大生产。【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1为三个不同批次的萘普生结肠定位释药微丸在pH为1.2的人工胃液中的释放情况；
[0024]图2为在人工胃液中分别溶出了 2、4、6小时后然后在pH为6.8的人工肠液中的
释放情况。
【具体实施方式】
[0025]实施例1
[0026]处方:
[0027]溶胀层包衣液的配制:称取羟丙甲纤维素lg，加入70mL热水(80°C )溶解，后加入交联羧甲基纤维素钠5g，分散均匀后，加水至IOOmL即得。
[0028]控释层包衣液的配制:取乙基纤维素水分散体包衣液(surelease) 50mL,加入朽1檬酸三乙酯3g，硬脂酸镁1.5g，用匀浆机匀化10分钟，加水至IOOmL即得。
[0029]肠溶层包衣液的配制:取尤特奇L1006.25g溶于80mL95%乙醇；取滑石粉1.25g和柠檬酸三丁酯0.63g加入适量95%乙醇，用匀浆机匀化10分钟，然后倒入尤特其LlOO的溶液中，加95%乙醇至IOOmL即得。
[0030]流化床制备工艺参数:包衣温度35°C，鼓风频率27Hz，喷枪喷气压力0.25MPa，喷液速率4mI / min。
[0031]制备方法:取制备好的载药丸芯10g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，然后用事先配制好的溶胀层包衣液，控释层包衣液和肠溶层包衣液对载药丸芯依次包`衣。包衣完毕，使载药微丸处于流化状态下继续沸腾一段时间，从而得到最终产物。
[0032]实施例2
[0033]处方:
[0034]溶胀层包衣液的配制:称取羟丙基纤维素lg，加入70mL95%的乙醇溶解，后加入交联羧甲基淀粉素钠5g，分散均匀后，加95%乙醇至IOOmL即得。
[0035]控释层包衣液的配制:取乙基纤维素水分散体包衣液(aquacoat) 50mL,加入癸二酸二丁酯3g，滑石粉1.5g，用匀浆机匀化10分钟，加水至IOOmL即得。
[0036]肠溶层包衣液的配制:取尤特奇L30D5558.67g;取单硬酯酸甘油酯0.88g，吐温801.08g和柠檬酸三乙酯1.76g加入适量水，用匀浆机匀化10分钟，然后倒入尤特其L30D55的溶液中，加水至IOOmL即得。
[0037]流化床制备工艺参数:包衣温度50°C，鼓风频率18Hz，喷枪喷气压力0.6MPa，喷液速率 3ml / min。
[0038]制备方法:取制备好的载药丸芯10g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，然后用事先配制好的溶胀层包衣液，控释层包衣液和肠溶层包衣液对载药丸芯依次包衣。包衣完毕，使载药微丸处于流化状态下继续沸腾一段时间，从而得到最终产物。
[0039]实施例3[0040]处方:
[0041]溶胀层包衣液的配制:称取羟丙基纤维素lg，加入70mL热水(80°C )溶解，后加入交联聚维酮5g和0.5g十二烷基硫酸钠,分散均匀后,加水至IOOmL即得。
[0042]控释层包衣液的配制:称取乙基纤维素水分散体包衣液(surelease) 25mL,加入聚乙二醇3g，硬脂酸镁1.5g，用匀浆机匀化10分钟，加水至IOOmL即得。
[0043]肠溶层包衣液的配制:取尤特奇L30D5529.33g;取硬脂酸镁0.88g，十二烷基硫酸钠1.08g和柠檬酸三乙酯1.76g加入适量水，用匀浆机匀化10分钟，然后倒入尤特其L30D55的溶液中，加水至IOOmL即得。
[0044]流化床制备工艺参数:包衣温度45°C，鼓风频率22Hz，喷枪喷气压力0.2MPa，喷液速率 6ml / min。 [0045]制备方法:取制备好的载药丸芯10g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，然后用事先配制好的溶胀层包衣液，控释层包衣液和肠溶层包衣液对载药丸芯依次包衣。包衣完毕，使载药微丸处于流化状态下继续沸腾一段时间，从而得到最终产物。
[0046]将制备好的微丸装填于胶囊中，即得萘普生结肠定位释药胶囊。
[0047]实施例4
[0048]处方:
[0049]溶胀层包衣液的配制:称取羟丙基纤维素2.0g，加入70mL热水(80°C )溶解，后加入交联聚维酮IOg和Ig吐温80，分散均匀后，加水至IOOmL即得。
[0050]控释层包衣液的配制:称取乙基纤维素水分散体包衣液(aquacoat) 25mL,加入聚乙二醇1.5g，硬脂酸镁1.0g，用匀浆机匀化10分钟，加水至IOOmL即得。
[0051]肠溶层包衣液的配制:取尤特奇L1003.1g溶于80mL95%乙醇；取滑石粉0.6g和柠檬酸三丁酯0.33g加入适量95%乙醇，用匀浆机匀化10分钟，然后倒入尤特其LlOO的溶液中，加95%乙醇至IOOmL即得。
[0052]流化床制备工艺参数:包衣温度35°C，鼓风频率28Hz，喷枪喷气压力0.1MPa,喷液速率 Iml / min。
[0053]制备方法:取制备好的载药丸芯10g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，然后用事先配制好的溶胀层包衣液，控释层包衣液和肠溶层包衣液对载药丸芯依次包衣。包衣完毕，使载药微丸于流化状态下继续沸腾一段时间，从而得到最终产物。
[0054]将制备好的微丸与乳糖，预胶化淀粉，硬脂酸镁均匀混合后压片，即得萘普生结肠定位释药片剂。体外累积释放度测定:
[0055]按照中国药典2010版附录XC中有关衆法规定进行，转速50rpm,水浴温度37±0.5°C,分别按规定时间取样,用0.45um微孔滤膜过滤,在331nm处测定吸光度值,按标准曲线求释放量。
[0056]结果表明本发明所制备的微丸在pHl.2的人工胃液中10小时累积释放率小于10%,且在人工胃液溶出2小时、4小时、6小时后的微丸在PH6.8的人工肠液中的溶出没有显著性差异，时滞为3-4小时。说明本发明所制备的微丸能有效的达到结肠定位释药的目的。
【权利要求】
1.一种萘普生结肠定位释药微丸，其特征在于，按重量计，其由40%~95%的载药丸芯、10%~60%的溶胀层、10%~70%控释层和5%~75%的肠溶层所制成。
2.根据权利要求1所述的萘普生结肠定位释药微丸，其特征在于，按重量计，所述载药丸芯包括20%~80%萘普生和20%~80%的辅料。
3.根据权利要求2所述的萘普生结肠定位释药微丸，其特征在于，所述辅料选自微晶纤维素、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖、聚维酮、交联聚维酮、吐温80、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的萘普生结肠定位释药微丸，其特征在于，所述溶胀层由交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙基纤维素、交联聚维酮、吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、滑石粉、羟丙甲纤维素中的一种或几种混合物所制成。
5.根据权利要求1所述的萘普生结肠定位释药微丸，其特征在于，所述控释层由乙基纤维素水分散体surelease、乙基纤维素水分散体aquacoat、吐温80、十二烷基硫酸钠、轻丙甲纤维素、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、滑石粉中的一种或几种混合物所制成。
6.根据权利要求1所述的萘普生结肠定位释药微丸，其特征在于，所述肠溶层由吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、滑石粉、PH大于6时溶解的各类型的丙烯酸树脂中的一种或几种混合物所制成。
7.权利要求1-6所述的萘普生结肠定位释药微丸的制备方法，其特征在于，所述载药丸芯的上药方式包括将萘普生以适宜的溶剂溶解后用流化床喷于空白丸芯上或将萘普生与辅料混合后，通过挤出滚圆方法制备载药微丸。
8.根据权利要求7所述的萘普生结肠定位释药微丸的制备方法，其特征在于，所述流化床制备工艺参数如下: 包衣温度:20~80°C，鼓风频率:10~50Hz，喷枪喷气压力:(λ 05~0.6MPa， 喷液速率:0.1~IOml / min。
9.根据权利要求7所述的萘普生结肠定位释药微丸的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、甲醇、丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种组成。
10.根据权利要求7所述的萘普生结肠定位释药微丸的制备方法，其特征在于，将所得微丸按照常规制剂方法制成胶囊剂或片剂。
【文档编号】A61K9/30GK103705481SQ201310565639
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】刘建平, 王畯霖, 阚淑玲 申请人:中国药科大学