专利名称：阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿戈美拉汀晶型的制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-(2_(7-甲氧基萘基)乙基)_乙酰 胺，化学结构式如下(1)所示。商品名为valdoxan。 阿戈美拉汀(agomelatine)是法国施维雅公司首个研制，于2009年在德国、英国 等上市，用于治疗抑郁症。其具有双重作用机制，其一方面是褪黑激素12 (MT1MT2)受体激 动剂，另一方面，其又是五羟色胺2c (5HT2c)受体拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统 活性，尤其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由 于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。专利EP0447285中公布阿戈美拉汀化 学结构及其作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药的等的用途。鉴于这种化合物的药用价值，以极佳的纯度获得这种化合物，并且合成工艺稳定， 重现性好，适合工业化大生产是很重要的。目前，阿戈美拉汀I晶型已由Tinant等人(Actacryst，1994，c50，907-910)进行 了详细的描述。中国专利申请号CN 200910228683. 5记载了阿戈美拉汀I型晶体的制备方 法。它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固 体，干燥。CN200910245029. 5是将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的 蒸馏水中，维持15-45分钟，过滤，干燥。CN 200910228683,CN200910245029都是利用阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂，不 溶于水的性质，先将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中，然后滴加入大量的水中，使亲水性 有机溶剂瞬间被大量水稀释，很快析出阿戈美拉汀结晶。但发明人在研究中发现，使用CN 200910228683或CN200910245029中的方法，不能得到高纯度的I晶型，且重现性差。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有制备阿戈美拉汀I晶型的方法重现性差、不适合工 业化生产等问题，提供一种阿戈美拉汀I晶型的制备方法。该法具有单一晶型纯度高达 99%以上、操作简单、重现性好、适于工业化大生产等优点，而且与现有技术相比，产生的废 液少，利于环保。本发明的目的可以通过以下措施达到一种制备式I化合物阿戈美拉汀I晶型的方法，
将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶， 抽滤，干燥得固体。本法所得的阿戈美拉汀I晶型是使用bruker D8 focus衍射仪测得的，并以晶面 间距d、布拉格角(Bragg’ s角)2 0、相对强度(表示相对于最强线的百分比)进行表达的 X-射线粉末衍射图(具体的图谱详见图1) 本发明中的酰胺优选选自N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、甲酰胺或N-甲 基甲酰胺中的一种或几种，最优选的酰胺为N，N-二甲基甲酰胺。发明人在试验过程中发现酰胺与水混合溶剂中水的比例小于1/4时，阿戈美拉汀 不易析出结晶，而当水的比例大于3/4时，析出结晶多为阿戈美拉汀混晶。当酰胺与水按比 例混合后形成的结晶溶液的用量，与阿戈美拉汀的用量相比，当小于2ml/克时，阿戈美拉 汀加热不易溶解，当大于6ml/克时，阿戈美拉汀I晶形收率较低。本发明中，酰胺与水的混合溶剂中，酰胺与水的体积比为3 1 1 3，优选为3 2 2 3。酰胺与水按比例混合后形成的混合溶剂的用量，与阿戈美拉汀的用量相比， 为每克阿戈美拉汀用2-6ml，优选2. 5 4. 5ml。具体制备方法中，向阿戈美拉汀中加入混合溶剂后，加热使其溶解(温度一般在 40°C以上，至阿戈美拉汀溶解为止)。在降温之前还可以对阿戈美拉汀溶液(即溶解了阿戈 美拉汀的溶液)进行过滤。对过滤后的滤液或未经过滤的阿戈美拉汀溶液降温至10°C以 下进行结晶，优选降至-5 10°C。降温方法可采用多种手段，如冰盐浴降温、冰箱降温等。 降温析出结晶的时间一般在0. 5 5小时。结晶后先进行抽滤，再干燥所得固体。发明人在样品的干燥过程中发现，当干燥温度大于55°C时，会发生晶形转变。本 发明抽滤后的干燥步骤优选采用真空干燥的方式，其中真空干燥的温度为30 55°C，优选 35 50°C，进一步优选为40 50°C。发明人发现利用CN200910228683、CN200910245029公布的结晶原理，即先将阿戈
美拉汀粗品溶于亲水性试剂如酰胺，再滴入一定温度的水中，此法由于溶液性质变化剧烈， 结晶析出快速，得到结晶物为II晶型占多数的混晶，且重现性差。而本发明是利用阿戈美 拉汀在热的酰胺与水混合溶剂中溶解，在冷的酰胺与水混合溶剂中缓慢重结晶析出，可以 稳定的得到高纯度的I晶型。发明人重复了 CN 200910228683中实施例8所述的方法，将2g阿戈美拉汀粗品加 入到5ml 二甲基甲酰胺中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的400ml、6(TC蒸馏水中。滴加完 毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产物经DSC、X-射线粉 末衍射确认为II晶型，而非申请文件中所述的I晶型。该法重现性差，不适合工业化大生 产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要5ml的二甲基甲酰胺和400ml的水做溶剂，产生 的废液较多，不利环保。重复实施例8的方法所得产品的DSC图见图3、X-射线粉末衍射图 谱见图4。发明人还重复了 CN 200910228683中实施例1所述的方法，将2g阿戈美拉汀粗品 加入到10ml无水乙醇中溶解，过滤，滤液于室温下，缓慢滴入搅拌的200ml蒸馏水中。滴加 完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产物经DSC、X-射线 粉末衍射确认为混晶，而非申请文件中所述的I晶型。该法重现性差，不适合工业化大生产 需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要10ml的乙醇和200ml的水做溶剂，需要的有机溶剂 较多且产生的废液较多，不利环保。重复实施例1的方法所得产品的DSC图见图5、X-射线 粉末衍射图谱见图6。发明人还重复了 CN200910245029中实施例1所述的方法，将2g阿戈美拉汀粗品 溶入lOmlDMF中，过滤，滤液于室温下，加入25°C、300ml快速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温 搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射 确认为混晶，而非申请文件中所述的I晶型。该法重现性差，不适合工业化大生产需要，且 精制2g的阿戈美拉汀粗品需要10ml的DMF和300ml的水做溶剂，需要的有机溶剂较多且 产生的废液较多，不利环保。重复实施例1的方法所得产品的DSC图见图9。本发明利用阿戈美拉汀在热的酰胺与水混合溶剂中溶解，在冷的酰胺与水混合溶 剂中缓慢重结晶析出，可以稳定的得到高纯度的I晶型。该法具有单一晶型纯度高达99% 以上，操作简单，重现性好，适于工业化大生产等优点。
图1为阿戈美拉汀I型晶体DSC图。图2为阿戈美拉汀I型晶体X-射线粉末衍射图谱。图3为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀II晶型DSC图。图4为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀II晶型X-射线粉末衍射图
並图5为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀多晶型DSC图。图6为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀多晶型X-射线粉末衍射图谱。图7为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀多晶型DSC图。图8为用CN 200910228683方法制备阿戈美拉汀多晶型X-射线粉末衍射图谱。图9为用CN200910245029方法制备的阿戈美拉汀多晶型DSC图
具体实施例方式通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。阿戈美拉汀粗品的制备方法，参考中国专利申请号CN 200810020827. 3中的制备方法。实施例1 :N-(2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基)_乙酰胺的I晶型将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入2ml N, N_ 二甲基甲酰胺(DMF)与 3ml水组成的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰浴降温至0°C，析出固体。0. 5小时后 抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于30°C真空干燥12小时，得阿戈美拉汀I晶型样品1. 8g，收 率为90%纯度为99. 2%。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。实施例2 :N-(2-(7-甲氧基萘基)乙基)_乙酰胺的I晶型将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入3ml的N，N_ 二甲基乙酰胺和2ml 的水组成的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液缓慢冰浴降温至10°c，析出固体。3小 时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于50°C真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀I晶型样品 1. 85g，收率为92. 5%，纯度为99. 7%。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。实施例3 :N_(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)_乙酰胺的I晶型将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入3mL的N，N_ 二甲基甲酰胺和3mL 的水组成的混合溶剂，加热溶解，后抽滤滤去不溶物，滤液冰浴降温至5°C，析出固体。2小 时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40°C真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀I晶型样品 1. 78g，收率为89%，纯度为99. 5%。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。实施例4 :N-(2-(7-甲氧基萘基)乙基)_乙酰胺的I晶型将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入4ml的DMF和5mL的水组成的混合溶 剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰浴降温至5°C，逐渐析出固体。5小时后抽滤，滤饼用水洗 两次，抽干，于40°C真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀I晶型样品1.81g，收率为90.5%， 纯度为99. 5%。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。实施例5 :N-(2-(7-甲氧基萘基)乙基)_乙酰胺的I晶型将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入4mL的甲基甲酰胺和5mL的水组成 的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰浴降温至5°C，析出固体。3小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40°C真空条件下干燥12小时，得阿戈美拉汀I晶型样品1.8g，收率为 90%纯度为99. 2%。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。实施例6 :N-(2-(7-甲氧基萘基)乙基)_乙酰胺的I晶型将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入4mL的甲酰胺和5mL的水组成的混 合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰盐浴降温至_5°C，析出固体。3小时后抽滤，滤饼用 水洗两次，抽干，于40°C真空条件下干燥12小时，得阿戈美拉汀I晶型样品1.8g，收率为 90%纯度为99. 2%。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。实施例7 :N-(2-(7-甲氧基萘基)乙基)_乙酰胺的I晶型将50克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入100mL的N，N_ 二甲基乙酰胺和 125mL的水组成的混合溶剂，加热溶解，后抽滤滤去不溶物，滤液冰浴降温至5°C，析出固 体。1. 5小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40°C真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀 I晶型样品45. 8g，收率为91.6%，纯度为99.6%。其DSC图谱见图1、X_射线粉末衍射图 谱见图2。对比例1 (使用 CN 200910228683 方法)将2克的阿戈美拉汀样品加入4ml 二甲基甲酰胺溶解，过滤，滤液缓慢滴入室温 5ml蒸馏水中，滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产 物经DSC、X-射线粉末衍射确认为II晶型占多数的混晶，而非I晶型。DSC图见图7、X-射 线粉末衍射图谱见图8。对比例2 (使用 CN 200910228683 方法)将2克的阿戈美拉汀样品加入4ml 二甲基甲酰胺溶解，过滤，滤液缓慢滴入5ml 60°C的蒸馏水中，滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，不能 析出阿戈美拉汀晶型。对比例3 (使用 CN 200910228683 方法)将2g阿戈美拉汀粗品加入到5ML 二甲基甲酰胺中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌 的400ml、60°C蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥 10h，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为II晶型，而非申请文件中所述的I晶型。 该法重现性差，不适合工业化大生产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要5ml的二甲基 甲酰胺和400ml的水做溶剂，产生的废液较多，不利环保。所得产品的DSC图见图3、X-射 线粉末衍射图谱见图4。对比例4 (使用 CN 200910228683 方法)将2g阿戈美拉汀粗品加入到10ML无水乙醇中溶解，过滤，滤液于室温下，缓慢滴 入搅拌的200ml蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥 10h，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为混晶，而非申请文件中所述的I晶型。该 法重现性差，不适合工业化大生产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要10ml的乙醇和 200ml的水做溶剂，需要的有机溶剂较多且产生的废液较多，不利环保。所得产品的DSC图 见图5、X-射线粉末衍射图谱见图6。对比例5 (使用 CN200910245029 方法)将2g阿戈美拉汀粗品溶入lOmlDMF中，过滤，滤液于室温下，倒入25°C、300ml快
速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥，得到的产物经DSC、X_射线粉末衍射确认为混晶，所得产品的DSC图见图9。
权利要求
一种制备式I化合物阿戈美拉汀I晶型的方法，其特征在于将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，干燥所得固体。FSA00000250280400011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该法所得的阿戈美拉汀I晶型具有使用衍 射仪测得的，并以晶面间距d、布拉格角2 0、相对强度(表示相对于最强线的百分比)进行 表达的X-射线粉末衍射图
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酰胺选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二 甲基乙酰胺、甲酰胺或N-甲基甲酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述酰胺为N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酰胺与水的混合溶剂中，酰胺与水的 体积比为3 1 1 3，优选为3 2 2 3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酰胺与水的混合溶剂的用量，与阿戈 美拉汀的用量相比，为每克阿戈美拉汀用2 6ml，优选2. 5 4. 5ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在降温之前对阿戈美拉汀溶液进行过滤。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于所述降温为将温度降至_5 10°C。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述干燥为真空干燥。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述真空干燥的温度为30 55°C，优选 为 40 50°C。
全文摘要
本发明公开了一种阿戈美拉汀I晶型的制备方法，该法为将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，干燥所得固体。本发明利用阿戈美拉汀在热的酰胺与水混合溶剂中溶解，在冷的酰胺与水混合溶剂中缓慢重结晶析出，可以稳定的得到高纯度的I晶型。该法具有单一晶型纯度高达99％以上，操作简单，重现性好，适于工业化大生产等优点。
文档编号C07C231/24GK101921205SQ20101026796
公开日2010年12月22日 申请日期2010年8月30日 优先权日2010年8月30日
发明者张桂森, 彭卫娟, 徐增波, 李春明, 陈道鹏, 马彦琴 申请人:江苏恩华药业股份有限公司