专利名称：萘普生反酯或其光学异构体及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是萘普生反酯或其光学异构体 及其制备方法和应用。
背景技术：
萘普生，其化学名为2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸。萘普生与醇反应得到的产物称为萘普 生酯；反之，萘普生醇即2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇与酸反应得到的产物称为萘普生反酯 (I)。萘普生反酯(I)的化学名为羧酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯，(幻-萘普生反酯(II ) 的化学名为羧酸")-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯
鉴于萘普生的临床应用限制，人们不断地对萘普生结构进行改造，以期降低胃肠道副 作用、提高其生物利用度。萘普牛的分子结构中含有羧基，因而常利用该基团将萘普生设 计成酯类衍生物。如Mahfouz和Omar等将萘普生与环酰胺衍生物N-羟甲基琥珀酰亚胺、 N-羟甲基靛红、N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺制备成酯类衍生物[Mahfouz， N. M.; Omar， F. A.; Aboul陽Fadl T..Cte饥1999, 34(7-8): 551; Omar， F. A.. Eur. J. A/e<i. Oze附.1998， 33(2): 123]; Charma等将萘普生设计成各种甘油酯类前药[Charman， W.N.; Porter, C.丄H..Jc/v. Drag. De/Zverj/. 1996, 19(2): 149]; Rautio等报道了萘普生和HO(CH2)nOH酯化 后得到萘普生二元醇酯类前药[Rautio， J.; Taipale, H.; Gynther， J.; V邻salainen， J.; Nevalainen， T.， Jarvinen，T.. J. P/zamz. 5W. 1998, 87(12): 1622];以氨基酰乙二醇修饰，合 成前药A [Rautio, J.; Nevalainen，T.; Taipale, H.; Vepsalainen， J.; Gynther, J.; Pedersen， T.; Jarvinen， T.. P/rann, 1999， 16(8): 1172];还合成了含吗啉环的萘普生前药B [Rautio, 丄；Nevalainen,T.; Taipale, H.; Vepsalainen' J.; Gynther, J.; Laine， K.; JSrvinen, T.. J.她d. C/ze附.2000， 43(8): 1489]。
基于萘普生的构效关系，本发明将其羧基进行结构修饰成萘普生反酯前药。
发明内容
本发明的目的在于提供一类萘普生反酯(I)或其光学异构体即(S)-萘普生反酯(II )， I的化学名为羧酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯，II的化学名为羧酸(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯；其特祉在于其具有如下化学结构
i n
其中，R^C1 C17烷基、氯代烷基，苯环，取代苯环。
本发明的目的还在于提供所述萘普生反酯或其光学异构体")-萘普生反酯的制备方法， 其特征在于2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇或(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇和羧酸在催化 剂作用下于二氯甲垸搅拌、回流过夜。二氯甲垸萃取，水洗，硫酸镁干燥，过滤，旋蒸， 柱层析分离得到萘普生反酯或(幻-萘普生反酯。
本发明的目的还在丁提供所述萘普生反酯或其光学异构体(S)-萘普生反酯的制备方法， 其特征在于2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇或(50 -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇和酰氯在缚酸 剂作用下室温搅拌一定时间。蒸馏回收溶剂，二氯甲垸溶解，6%碳酸钠溶液、水洗，无 水硫酸钠干燥。蒸馏回收一氯甲垸，得萘普生反酯或(50 -萘普生反酯。
5本发明的目的还在于提供所述2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备方法，其特征在于2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙垸在10%钯-炭催化下于乙醇中催化氢解得2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
本发明的目的还在于提供所述2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙烷的制备方法，其特征在于 6-甲氧基-2-萘基乙酮、硫酸单酯三甲锍溶液于60'C，加入氢氧化钾，搅拌4h。盐酸中和， 弃去水相，蒸馏回收溶剂得2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙垸。
本发明的目的还在于提供所述")-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备方法，其特征在 丁包括如下步骤
(1) 冰水浴中搅拌条件下，将二氯亚砜滴加入萘普生的甲醇溶液中，回流2.5h，反应 结束后蒸出溶剂，在5%碳酸氢钠和石油醚中分离得到(,S)-萘普生甲酯。
(2) (S)-萘普生甲酯、乙醚、甲醇，O'C加入硼氢化锂，回流搅拌5h;用水稀释， 乙醚萃取，合并有机相、水洗，硫酸镁干燥，过滤，旋蒸。二氯甲烷-正己垸中重结晶得(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
本发明的目的还在于提供所述(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备方法，其特征在 于采用四氢铝锂还原萘普生得到(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
本发明所述萘普生反酯或其光学异构体的制备方法中催化剂足环己基碳二亚胺 (DDC) 、 4-二甲氨基吡啶(DMAP);所述缚酸剂是三乙胺、三丁胺、哌啶和吡啶中的 一种或几种。
木发明萘普生反酯制备方法按如下化学反应式进行 O
(CH3)3S+CH3OS03- , KOH
H2, Pd-C
RC02H 、 或RCOCI 、0
本发明(S)-萘普生反酯制备方法按如下化学反应式进行:
OH RCO H
或RCOCI
(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇
II其中(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇制备方法按如下化学反应式进行:
本发明的目的还在于提供所述萘普生反酯或其光学异构体在制药屮的应用。所述的萘 普生反酯或其光学异构体可用于制备抗炎镇痛药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点
1、本发明萘普生反酯或其光学异构体-萘普生反酯是一类新化合物。这类萘普生 反酯或其光学异构体较容易被人体吸收，吸收后被脂酶催化水解为2- (6-甲氧基-2-萘基) 丙醇，再氧化为具有抗炎活性的萘普生。可降低胃肠道副作用、提高其生物利用度。
、0 水角^ 、 一 、A^A^ o
2、 6-甲氧基-2-萘基乙酮与锍内鎗盐环氧化生成2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙烷，后者经 催化氢解得到的2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇与竣酸或酰氯发生酯化制得萘普生反酯。合成 路线短，收率高，方法新。
3、 在制备关键中间体2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙烷时。采用羰基化合物与硫叶立德发 生反应是制备环氧化合物的方法，羰基化合物的环氧化一般采用硫叶立德、氧化硫叶立德 作为环氧化剂。本发明首次选择硫酸单酯三甲锍与芳基乙酮反应生成多一个碳原子的环氧 化合物。与较常用的碘化三甲锍、溴化三甲锍相比，硫酸单酯三甲锍制备简单、价格便宜。 研究发现制备的硫酸单酯三甲锍不需要分离提纯，可直接加入体系在氢氧化钾作用下进行 环氧化反应，反应收率为92% (以6-甲氧基-2-萘基乙酮计，气谱面积归一法)。环氧化反
应结束后原来残留的硫酸二甲酯完全转化为毒性较低甲醇的和硫酸钾，完全避免了分离硫 酸单酯三甲锍固体过程中硫酸二甲酯的毒性问题。
具体实施例方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 实施例1乙酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
(1) 硫酸单酯三甲锍的合成
(CH3)2S + (CH3)2S04 ~(CH3)3S+CH3S04-
在装有搅拌器、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的250 mL三口烧瓶中加入二甲硫醚50 mL， 加热回流，滴加硫酸二甲酯17g (0.13mol) ， lh内加完，回流2h，直接用于后续反应。
(2) 2-(6-甲氧基萘-2-萄环氧丙垸的合成
6-甲氧基-2-萘基乙酮20.5g、硫酸单酯三甲锍溶液于60 。C加入氢氧化钾0.26 mol，搅 拌4h。盐酸中和，弃去水相，蒸馏回收溶剂得2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙烷，直接用于下 步反应。转化率95% (气相色谱面积归一法)，收率92%。 mp76 78 °C， ESI-MS (m/zJ : 214(M+) 。 iHNMR(300MHz， CDC13) & 1.81 (s， 3H， CH3) ， 2.89 (d， 7=5.4 Hz， 1H， C坊)，3.04 (d， J=5.4Hz, 1H， C坊)，3.93 (s，恥OCH3) ， 7.12 (d， J^2.4Hz， m， C10H65-H) ， 7.14 (dd， A8.4Hz， J = 2.4Hz， 1H， C10H67-H) ， 7.41 (dd， J二8.4Hz， J=1.5Hz， 1H， Ci0H63-H) ， 7.70 (d， ^8.4Hz， 1H， C10H64-H) ， 7.73 (d， J=8.4Hz， 1H， C1()H68-H) ， 7.78 (s， 1H， C1()H61-H)。
(3) 2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备
2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙环2.5g、 10%Pd-C0.025g、 10ml乙醇于室温搅拌下通入H2， TCL检测至反应物转化完全。过滤回收催化剂，旋蒸回收乙醇得到白色固休2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
(4)乙酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
(CH3)3S+CH3OS03-'0H CH3COOH
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，冰乙酸0,25g， 二氯甲垸10mL， DCC 0.48 g和0.036g DMAP，回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲垸萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，过 滤，旋蒸，柱层析分离得到乙酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酉旨0.45g，收率74.6%，熔点47 49。C， !HNMR(400MHz， CDC13) & 1.37 (d， /:6,8Hz， 3H， CH3), 2.01 (s， 3H， COCH3)， 3.22 (m， 1H， CH)， 3.92 (s， 3H， OCH3)， 4.20 (dd， ^7.2Hz， J^10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.27 (dd， J=7.2 Hz， J-10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.71 (m， 6H, C10H6)。
实施例2丙酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，丙酸0.31g， 二氯甲烷10mL, DCC 0.48g禾卩0.036g DMAP，回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，过 滤，旋蒸，柱层析分离得到丙酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.44g，收率70.3%，熔点42 44°C。 iHNMR(400MHz， CDC13) & 1.09(t， J = 7.6Hz， 3H' CH3)， 1.37(d， J = 7.2Hz， 3H， CH3)， 2.28 (q， J=7.6Hz， 2H， COCH2)， 3.22 (m， 1H， CH)， 3.91(s， 3H， OCH3), 4.20 (dd， J^7,2Hz， 7=10.4Hz， 1H， OCH2)， 4.28 (dd， J^7.2Hz， J^10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.70(m， 6H， C10H6)。
实施例3 丁酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，丁酸0.37g，二氯甲烷10mL，DCC 0.48g和0.036g DMAP， 回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，过滤，旋蒸， 柱层析分离得到丁酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.35g，收率52.7%，熔点47 48'C。 'HNMR (400MHz， CDC13) & 0.87 (t， J^7.2Hz， 3H， CH3)， 1.38 (d， 《/=7.2他，3H， CH3)， 1.57 (m， 2H， CH2)， 2.41 (t， ^7.6Hz， 2H， COCH2)， 3.23 (m, 1H， CH)， 3.91(s， 3H， OCH3)， 4.20(dd， J=7.2Hz， J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.28 (dd， J=6.8Hz， J^10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.70(m， 6H， C10H6)。
.OH Ch^CH^COOH
9实施例4异丁酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50 g，异丙酰氯0.25 g,三丁胺1 ml，室温搅拌6h。蒸 馏回收溶剂，二氯甲垸溶解，6%的碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠T燥。蒸馏 回收二氯甲烷，得异丁酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯，收率36.5%，熔点43 45。C。 ！HNMR (400MHz， CDCb)A 1.17(d， J=7.2Hz， 3H' CH3)， U9(d， A7.2Hz， 3H， CH3)， 1.42(d， ■/ =7.2Hz， 3H， CH3)， 2.57(hep， J=7.2Hz， 1H， COCH), 3.30 (m， 1H， CH)， 3.91(s， 3H， OCH3)， 4.27 (dd， /=7.6Hz， J一0.8Hz， 1H， OCH2)， 4.37 (dd， A6.8Hz， J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.12 7.70(m， 6H， CI0H6)。
实施例5 4-氯丁酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.5 g， 4-氯丁酰氯0.66g，苯10mL和三乙胺0.3mL，室温搅 拌7h，过滤，蒸馏回收溶剂，二氯甲烷溶解，力口 6%碳酸钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干 燥。蒸馏回收二氯甲垸，得黄色油状物，用少量石油醚溶解，静置片刻析出4-氯丁酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯。收率60.5%、熔点65~67°C。 'H NMR (400 MHz， CDC13) & 1.37(d， J=6.8Hz， 3H， CH3)， 2.01 (m， 2H， CH2)， 2.45 (m， 2H， CH2)， 2.47 (t， J=10.4Hz， 2H， C1CH2)， 3.23 (m， m, CH)， 3.49 (t， J^6.4Hz， 2H, CH2), 3.91 (s， 3H, OCH3), 4,21 (dd, 7=7.2 Hz， J =10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.30 (dd， J-6.8Hz， ，/=10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.71 (m， 6H， C10He)。
实施例6辛酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，辛酰氯0.28g，哌啶lml，室温搅拌6h。蒸馏回收 溶剂，二氯甲烷溶解，6%的碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸馏回收二 氯甲垸，得辛酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯，收率52.0%，熔点85~87°C。 ^NMR(400MHz，CDC13) 3, 0.86 (t' /=7.2他，3H， CH3)， 1.23 (m， 8H， 4xCH2)， 1.37 (d， J = 6.8Hz, 3H， CH3)， 1.53 (m， 2H， CH2), 2.24 (t， J-6.8Hz， 2H， COCH2)， 3.22 (m， 1H， CH)， 3.90 (s， 3H， OCH3)， 4.19 (dd， ^V^7-2Hz, J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.29 (dd， J=7.2Hz, J=10.8Hz， 1H, OCH2)， 7.11~7.69(m， 6H， C10H6)。
实施例7月桂酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，月桂酰氯0.5g，吡啶10ml，室温搅拌6h。蒸馏冋 收溶剂，二氯甲垸溶解，6%碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸馏回收二 氯甲垸，得月桂酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.46g。收率50.5%，熔点47 48。C。 ^NMR (400MHz， CDC13H. 0.80(t， J=7.2Hz， 3H， CH3)， 1.25 (m， 16H, 8><CH2)， 1.37 (d， 《/=6.8他， 2H， CH2)， 1.53 (m， 2H， CH2)， 2.25 (■/= 7.6 Hz, 2H， COCH2)， 3.23 (m， 1H， CH)， 3.92 (s, 3H， OCH3)， 4.19 (dd， J-7.2Hz， J=10.8Hz， 1H, OCH2)， 4.28 (dd， A7.2Hz, J=訓Hz， 1H， OCH2)， 7,ll~7.69(m， 6H， C函)。
实施例8硬脂酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，硬脂酰氯0.7g，吡啶10ml，室温搅拌6 h。蒸馏回 收溶剂，二氯甲烷溶解，6%的碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸馏回收 二氯甲垸，得硬脂酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.71g，收率63.8%，熔点54 56'C。 ^NMR (400MHz， CDC13) & 0.88 (t， J"=6.8Hz， 3H， CH3)， 1.25 (m， 28H， 14XCH2)， 1.37(d， 7=7.2 Hz， 3H， CH3)， 1.53 (m， 2H， CH2)， 2.25 (J= 7.6 Hz， 2H， COCH2)， 3.23 (m， 1H， CH), 3.92 (s， 3H， OCH3)， 4.21 (dd， J=7,2Hz， /=訓他，1H, OCH2)， 4.27 (dd， J-7.2Hz， J=訓Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.71(m， 6H， C10H6)。
实施例9苯乙酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
112墨(6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，苯乙酸0.57g， 二氯甲烷10mL， DCC 0.48g和0.036g DMAP,回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，过 滤，旋蒸，柱层析分离得到苯乙酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.52g，收率67.2%，熔点 60~62°C。 iHNMR(400MHz， CDC13) 5, 1.32 (d， /=6.8他，3H， CH3)， 3.21 (m， 1H， CH)， 3.56 (s， 2H' COCH2)， 3.92 (s， 3H， OCH3)， 4.21 (dd， J^6.8Hz， J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.30 (dd， _/=6.8Hz， 7=10.8 Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7,68 (IIH， C10H6， QiH5)。
实施例10苯甲酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，苯甲酰氯0.33g，吡啶10ml,室温搅拌6 h。蒸馏回 收溶剂，二氯甲烷溶解，6%碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸馏回收二 氯甲烷，得苯甲酸2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.55g,收率73.9%，烙点93 95°C。巾NMR (400MHz， CDC13) 1,57(d， J:7.2Hz， 3H， CH3)， 3.29 (m， 1H, CH)， 3.87 (s， 3H， OCH3)， 4.21 (dd, J^7,2Hz， J^訓Hz， 1H， OCH2)， 4.30 (dd， ^6.8Hz， A10.8Hz， 1H, OCH2)， 7.09~8.15(m， 11H， C10H6， CsH5)。
实施例11乙酸(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
(1)(幻-萘普生甲酯的制备
MeOH 、Q^\^\^
冰水浴中搅拌条件下，将15mL (0.2mol) 二氯亚砜滴加入250mL萘普生0.12mo1的 甲醇溶液中，回流2.5h，反应结朿后蒸出溶剂，在5%碳酸氢钠和石油醚中分离得到(S) -萘普生甲酯。
(2) (S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备
COOH SOCI2
'COOCH.
12Et20-MeOH
萘普生甲酯2.78 mmol 、乙醚20 mL 、甲醇150mL， (TC加入硼氢化锂122 mg，回 流搅拌5h:用水稀释，乙醚(2x30 mL)萃取，合并有机相水洗，硫酸镁干燥，过滤，旋 蒸。二氯甲烷-己烷中重结晶得(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
(3)乙酸(幻-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，冰乙酸0.25g， 二氯甲垸10mL， DCC 0.48 g 和0.036 gDMAP，回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲垸萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁 干燥，过滤，旋蒸，柱层析分离得到乙酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.45g，收率74.6%， 熔点47 49。C，比旋光度[(x]^ -52.5° (c=l，EtOH)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) & 1.37 (d， J=6.8Hz， 3H， CH3)， 2.01 (s, 3H， COCH3)， 3.22 (m， 1H， CH)， 3.92 (s， 3H， OCH3)， 4.20 (dd， J=7.2Hz， J二10.8Hz, 1H, OCH2)， 4.27 (dd， 《/=7.2他，J=10.8Hz， 1H' OCH2)， 7.12—7.71 (m， 6H， C10H6)。
实施例12丙酸(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备 (1)(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备
冰水浴中搅拌条件下，将加入15mmo1四氢铝锂分批加入萘普生12 mmol的100ml 无水乙醚溶液中，加热冋流5 h，反应结束后用水稀释，15。/。NaOH溶液洗，过滤，乙醚(2"0 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基) 丙醇，收率95.9%。
(2)丙酸")-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备<formula>formula see original document page 13</formula>OH CH3CH2COOH
(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，丙酸0.31g， 二氯甲烷10mL， DCC 0.48g和 0.036g DMAP，回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲垸萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干 燥，过滤，旋蒸，柱层析分离得到丙酸(幻-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.44g，收率70.3%, 熔点42 44。C，比旋光度[a]g -45.5° (c=l,EtOH)。 'H NMR (400 MHz， CDC13) 5, 1.09 (t， ■7=7.6Hz， 3H， CH3)， 1.37 (d， J-7.2Hz， 3H， CH3)， 2.28 (q， /=7.6他，2H， COCH2)， 3.22 (m， 1H， CH)， 3.91(s， 3H, OCH3)， 4.20 (dd， J=7.2Hz， J=10.4Hz， 1H， OCH2)， 4.28 (dd， J=7.2 Hz, A10.8Hz， 1H' OCH2), 7.12~7.70(m， 6H， C10H6)。
实施例13 丁酸-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
〇H
(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g， 丁酸0.37g， 二氯甲烷10mL， DCC 0.48g和0.036g DMAP，回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，过 滤，旋蒸，柱层析分离得到丁酸(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.35g，收率52.7%，熔 点47 48。C，比旋光度[a]g -35.4° (c=l,EtOH)。 lH NMR (400 MHz， CDC13) & 0.87 (t， /= 7.2Hz， 3H， CH3)， 1.38(d， J:7.2Hz， 3H， CH3), 1.57(m, 2H， CH2)， 2.41 (t， J二7.6Hz， 2H， COCH2)， 3.23 (m， 1H， CH)， 3.91(s， 3H， OCH3)， 4.20 (dd， J:7.2Hz， 《/=10.8他，1H， OCH2)， 4.28 (dd， 《/=6.8他，J=10,8Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.70(m， 6H， C10H6)。
实施例14异丁酸(幻-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
_ V~COCI ^
(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g,异丙酰氯0.25g，吡啶10ml，室温搅拌6 h。 蒸馏回收溶剂，二氯甲烷溶解，6%的碳酸钠溶液洗漆，水洗两次，无水硫酸钠十燥。蒸 馏回收二氯甲垸，得异丁酸(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯，收率33.1%，熔点44"46'C， 比旋光度[a]， -43,1° (c=l,EtOH)。 NMR (400 MHz， CDC13)1.17 (d, J二7.2他，3H，CH3), U9(d， J=7.2Hz， 3H, CH3)， 1.42 (d， J= 7.2 Hz' 3H， CH3)， 2.57 (h印'J=7.2Hz， 1H， COCH)， 3,30 (m， 1H， CH)， 3'91(s， 3H, OCH3)， 4.27 (dd， J^7.6Hz， J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.37 (dd， J-6.8Hz， ^10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.70(m， 6H， C10H6)。
实施例15 4-氯丁酸(幻-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
0
(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.5 g， 4-氯丁酰氯0.66g，干燥苯(10mL)和三乙胺 (0.3mL)，室温搅拌7h，过滤，蒸馏回收溶剂，二氯甲垸溶解，力n 6%碳酸钠溶液洗，水 洗，无水硫酸钠干燥。蒸馏回收二氯甲烷，得黄色油状物，用少量石油醚溶解后静置片刻， 析出4-氯丁酸")-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.44g。收率59.6%、熔点65 67°C，比旋 光度[a]3 -50.0° (c=l,EtOH)。 & NMR (400 MHz' CDC13) <5.. 1.37 (d' J= 6.8 Hz' 3H， CH3), 2.01 (m， 2H， CH2)， 2.45 (m， 2H， CH2)， 2.47 (t， J二10.4Hz， 2H， C1CH2)， 3.23 (m， 1H， CH)， 3.49(t， J二6.4Hz, 2H， CH2)， 3.91 (s， 3H， OCH3)， 4.21 (dd， >/=7.2他，J=10.8Hz， 1H, OCH2)， 4.30 (dd， J=6.8Hz， J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.12~7.71 (m， 6H， C10H6)。
实施例16辛酸")-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，辛酰氯0.28g，吡啶10ml，室温搅拌6h。 蒸馏回收溶剂，二氯甲烷溶解，6%的碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸 馏回收二氯甲烷，得辛酸(幻-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.40g ，收率50.6%，熔点85~87°C, 比旋光度[a]， -45.0° (c=l,EtOH)。丄H NMR (400 MHz, CDC13) & 0.86 (t， J=7.2Hz， 3H， C恥1.23 (m， 8H, 4>CH2)， 1.37 (d， J"=6.8Hz， 3H' CH3)， 1.53 (m， 2H， CH2)， 2.24 (t， ^6.8 Hz， 2H， COCH2)， 3.22(m， 1H， CH)， 3.90(s， 3H， OCH3), 4.19(dd， /=7.2Hz， J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.29 (dd， /=7.2他，J^10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.11 7.69(m， 6H， C10H6)。
实施例17月桂酸(幻-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
15<formula>formula see original document page 16</formula>
(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g,月桂酰氯0.5g，吡啶10ml，室温搅拌6h。 蒸馏回收溶剂，二氯甲烷溶解，6%碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸馏 回收二氯甲垸，得月桂酸W)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.46g。收率50.5%，熔点47~48°C， 比旋光度[a] ^ - 40.9° (c = 1, EtOH)。 NMR (400 MHz， CDC13) <5: 0.80 (t, J"= 7.2 Hz， 3H， CH3)， 1.25 (m， 16H， 8xCH2)' 1.37 (d' J=6.8Hz, 2H， CH2)， 1.53 (m， 2H， CH2)， 2.25 ( /= 7.6 Hz, 2H， COCH2)， 3.23 (m， 1H， CH)， 3.92(s， 3H， OCH3)， 4.19(dd' J=7.2Hz， J=10.8Hz， 1H, OCH2)， 4.28 (dd， J=7,2Hz, J^10.8Hz， 1H， OCH2)， 7.11 7.69(m， 6H， C10He)。
实施例18硬脂酸")-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，硬脂酰氯0.7g，吡啶10ml，室温搅拌6 h。 蒸馏回收溶剂，二氯甲烷溶解，6%的碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸 馏冋收二氯甲烷，得硬脂酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.71g，收率63.8%，熔点54~56 。C，比旋光度[a]， -37.5° (c=l,EtOH)。 & NMR (400 MHz, CDC13) & 0.88 (t, J=6.8Hz， 3H， CH3)， 1.25 (m， 28H， 14XCH2)， 1.37 (d， J^7.2Hz， 3H， CH3)， 1.53 (m， 2H， CH2)， 2.25 ( 7=7.6 Hz, 2H, COCH2), 3.23 (m， 1H， CH)， 3.92 (s， 3H， OCH3), 4.21 (dd， >/=7.2他，■/= 10.8 Hz， 1H， OCH2)， 4.27 (dd， J^7.2Hz， J^10.8Hz， 1H， OCH2)， 7,12~7.71 (m， 6H， C10H6)。
实施例19苯乙酸(幻-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，苯乙酸0.57g，二氯甲烷10mL，DCC0.48g和0.036g DMAP，回流搅拌过夜。用水稀释，二氯甲垸萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，过 滤，旋蒸，柱层析分离得到苯乙酸(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.52g，收率67.2%， 熔点6Q 62。C，比旋光度[a]g -37.5° (c=l,EtOH)。 & NMR (400 MHz， CDC13) & 1.32 (d,/=6.8Hz， 3H， CH3)， 3.21 (m， 1H， CH)， 3.56 (s， 2H, COCH2)， 3.92 (s， 3H， OCH3)， 4.21 (dd， J^6.8Hz， J=10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.30 (dd， J二6.8他，J二10.8Hz, 1H， OCH2), 7.12~7.68 (IIH， Ci。H6' C6H5)。
实施例20苯甲酸")-2- (6-甲氧基萘-2-基)丙酯的制备
M) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇0.50g，苯甲酰氯0.33g，吡啶10ml，室温搅拌6h。 蒸馏回收溶剂，二氯甲烷溶解，6%碳酸钠溶液洗涤，水洗两次，无水硫酸钠干燥。蒸馏 回收二氯甲垸，得苯甲酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯0.55g，收率73.9%，烙点93 95°C， 比旋光度[a]g -90.6° (c=l，EtOH)。 'HNMR(400固z， CDC13) & 1.57 (d, ,/=7.2Hz， 3H' CH3)， 3.29 (m， 1H， CH)， 3.87 (s， 3H， OCH3)， 4.2(dd， J:7.2Hz， J^10.8Hz， 1H， OCH2)， 4.30 (dd， ^6.8Hz， ^10.8Hz, 1H， OCH2)， 7.09 8.15(m, IIH， doHs， 0^5)。
实施例21萘普生反酯的代谢与应用
萘普生反酯较容易被人体吸收，吸收后被脂酶催化水解为2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇， 再氧化为具有抗炎活性的外消旋萘普生。
萘普生反酯能降低胃肠道副作用、提高其生物利用度，可用于制备抗炎镇痛药物。 实施例22 (幻-萘普生反酯的代谢与应用
(幻-萘普生反酯较容易被人体吸收，吸收后被脂酶催化水解为幻-2- (6-甲氧基-2-萘 基)丙醇，再氧化为具有抗炎活性的萘普生。
、。A^A^ o 水解'、0^^A^ " \。^^\^ 0
(s)-萘普生反酯能降低胃肠道副作用、提高其生物利用度，可用于制备抗炎镇痛药物。
权利要求
1、一类萘普生反酯(I)或其光学异构体即(S)-萘普生反酯(II)，I的化学名为羧酸2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯，II的化学名为羧酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯；其特征在于其具有如下化学结构其中，R＝C1～C17烷基、氯代烷基，苯环，取代苯环。
2、 权利要求1所述萘普生反酯或其光学异构体(幻-萘普生反酯的制备方法，其特征 在于2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇或(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇和羧酸在催化剂作用 下于二氯甲烷搅拌、回流过夜。二氯甲垸萃取，水洗，硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，柱层析 分离得到萘普牛反酯或(S)-萘普生反酯。
3、 权利要求1所述萘普生反酯或其光学异构体(幻-萘普生反酯的制备方法，其特征 在于2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇或(幻-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇和酰氯在缚酸剂作用 下室温搅拌一定时间。蒸馏回收溶剂，二氯甲烷溶解，6%碳酸钠溶液、水洗，无水硫酸 钠干燥。蒸馏回收二氯甲烷，得萘普生反酯或(幻-萘普生反酯。
4、 权利要求2和3所述2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备方法，其特征在于2-(6-甲氧 基萘-2-基)环氧丙烷在10%钯-炭催化下于乙醇中催化氢解得2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
5、 权利要求4所述2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙垸的制备方法，其特征在于6-甲氧基-2-萘基乙酮、硫酸单酯三甲锍溶液于60'C，加入氢氧化钾，搅拌4h。盐酸中和，弃去水相， 蒸馏回收溶剂得2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙烷。
6、 权利要求2和3所述(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备方法，其特征在于包 括如下歩骤(1)冰水浴中搅拌条件下，将二氯亚砜滴加入萘普生的甲醇溶液中，回流2.5h，反应结束后蒸出溶剂，在5%碳酸氢钠和石油醚中分离得到(幻-萘普生甲酯。(2)萘普生甲酯、乙醚、甲醇，0。C加入硼氢化锂，回流搅拌5h;用水稀释，乙醚 萃取，合并有机相、水洗，硫酸镁干燥，过滤，旋蒸。二氯甲烷-正己烷中重结晶得(幻-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
7、 权利要求2和3所述(S) -2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇的制备方法，其特征在于 采用四氢铝锂还原萘普生得到")-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙醇。
8、 权利要求2中所述催化剂是环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶。
9、 权利要求3中所述缚酸剂是三乙胺、三丁胺、哌啶和吡啶中的一种或几种。
10、 权利要求1所述的萘普生反酯或其光学异构体(幻-萘普生反酯在制备抗炎镇痛药 物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类萘普生反酯(I)或其光学异构体(II)，其具有如右化学结构式。萘普生反酯的制备方法是6-甲氧基-2-萘基乙酮与锍内鎓盐经环氧化生成2-(6-甲氧基萘-2-基)环氧丙烷，再经钯-炭催化氢解得到的2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇与羧酸或酰氯发生酯化制得萘普生反酯。光学异构体(S)-萘普生反酯的制备方法是(S)-萘普生经酯化、硼氢化锂还原得到(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇；或采用四氢铝锂还原萘普生得到(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇；(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇再与羧酸或酰氯发生酯化制得(S)-萘普生反酯。所述萘普生反酯或其光学异构体可用于制备抗炎镇痛药。
文档编号C07C69/00GK101486643SQ20091004270
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月24日 优先权日2009年2月24日
发明者姣 叶, 磊 石, 胡艾希, 董敏宇 申请人:湖南大学