专利名称：恩替卡韦一水合物新合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及恩替卡韦一水合物的新合成工艺，属于恩替卡韦合成工艺技术领域。
背景技术：
恩替卡韦一水合物(Entecavir)，化学名为2_氨基_9_[ (1S，3R，4S) _4_羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊烷]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6酮一水合物，是由百时美施贵宝公司(Bristol -Myers Squibb)自主研发的一类环戊烷鸟苷类似物，系乙肝病毒抑制剂。 本品已于2005年3月获得美国食品药品管理局(FDA)上市批准，其片剂商品名为博路定 (BaraclUde)，2006年初在中国全面上市。适用于病毒复制活跃、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 持续升高或有肝脏组织学显示活动性病变的成人慢性乙型肝炎患者。恩替卡韦是一种强效选择性鸟嘌呤核苷类似物，具有显著的抗乙型肝炎病毒HBV 的活性。临床研究证实，恩替卡韦较拉米夫定具有更加显著的病毒抑制作用，几乎没有副作用，且耐药性很低，在治疗慢性乙型肝炎药物中被认为有很好的临床应用用前景。恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嗓吟核奋类似物，对肝脏病毒的复制从起始阶段、逆转录期和DNA合成期的三个阶段起抑制作用。在离体肝细胞的研究中，恩替卡韦能定向为肝细胞吸收并磷酸化成一、二、三磷酸酯，其1 25 μ mol/L时在肝脏的吸收成线性相关，半衰期为15小时。与其它核苷类化合物如拉米夫定、阿德福韦、泛昔洛韦等相比较，恩替卡韦能更有效地磷酸酯化，这或许正是其具有更高抗HBV活性的原因之一。恩替卡韦在细胞内易被细胞酶逐步磷酸化为其活性代谢物恩替卡韦三磷酸(ETV-TP)， 后者为HBV DNA的复制。恩替卡韦抑制HBV复制活性最强，IC50为0. 00375 μ mol/L,抑制细胞的毒性CC5tl为30 μ mol/L,治疗指数(IC5(1/CC5(1)高达8000。其在DHBv感染的鸭肝细胞培养内抑制DHBv复制的IC5tl为0. 00013 μ mol/L,比拉米夫定高1000倍，两者在细胞培养内显示抗HBV相加作用。在WHV感染的土拨鼠肝炎模型及DHBV感染的鸭肝炎模型中，恩替卡韦均显示显著的抗两种肝炎病毒的治疗活性。总之，恩替卡韦不仅有很强的抗HBV的能力，而且长期应用耐药发生率较低，同时还具有剂量小的优点。固此恩替卡韦的研制开发必然会给无数慢性HBV患者带来福音，必然会为HBV的治疗带来新的希望，将具有极其重要的社会意义和经济效益。本品为白色或类白色结晶粉末，无臭，在二甲基甲酰胺中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，在乙腈或丙醇中几乎不溶，熔点238 M0°C (分解)，密度为1.81，其结构式如下
权利要求
1. 一种恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于以单体环戊二烯为起始原料，经过 13步反应制得恩替卡韦一水合物，合成路线为
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于化合物9是新合成中间体。
3.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于化合物10是新合成中间体。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于化合物11是新合成中间体。
5.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于化合物12是新合成中间体。
6.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于化合物13是新合成中间体。
全文摘要
本发明公开了一种恩替卡韦一水合物新合成工艺，该工艺以单体环戊二烯为起始原料，通过成盐、硅烷化、缩合、还原、拆分、酯化、还原、脱硅烷化、羟基保护、环氧化、缩合、烯化、脱保护等13步反应制得了恩替卡韦一水合物。本发明原料易得、价格低廉、合成操作简单，反应条件温和、易于控制，反应选择性好，收率较高，易于工业化生产。
文档编号C07C35/06GK102225938SQ201110105439
公开日2011年10月26日 申请日期2011年4月25日 优先权日2011年4月25日
发明者仲达, 徐奎, 李祖红, 汪金灿, 郝结兵 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司