专利名称：3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4s)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法。
背景技术：
3- (5-甲氧基-I，5- 二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷_2_酮是降脂药物依折麦布(ezetimibe)合成过程中的重要中间体，其结构如下式(I)所示。 O
权利要求
1.一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)_苯基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤 (1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物I中含有戊二酸单甲酯和戊二酸； (2)将混合物I和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯； (3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；和 (4)在0-5°C，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)_4_苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)_苯基噁唑烷-2-酮。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合物I和二氯甲烷的重量体积比为I : 16-18 ;二氯甲烧和饱和氯化钠溶液的体积比为6-10 I。
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中用饱和氯化钠溶液洗涤2-4次。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤⑷中的混合是在0-5°C，将4-氯甲酰基丁酸甲酯的二氯甲烷溶液在3-3. 5小时内滴加入(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液中还含有有机碱；所述的有机碱是三乙胺、和/或二甲基氨基吡啶。
6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂是氯仿、和/或二氯甲烷。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应在所述有机溶剂的回流温度下进行。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯仿。
9.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的反应在氯化亚砜的回流温度下进行。
10.一种如结构式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物I中含有戊二酸单甲酯和戊二酸； (2)将混合物I和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯； (3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯； (4)在0-5°C，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)_4_苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)_苯基噁唑烷-2-酮； (5)3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)_苯基噁唑烷-2-酮与四氯化钛和异丙氧基钛的络合物混合后，再与二异丙基乙胺混合后在-20°C至_25°C与4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺缩合，得到式2所示的化合物； (6)式2所示的化合物与N，O-双三甲基硅基乙酰胺，在四丁基氟化铵催化作用下环合得到式3所示的化合物； (7)式3所示的化合物在NaOH水溶液中水解得到式4所示的化合物； (8)式4所示的化合物与草酰氯氯代得到式5所示的化合物； (9)式5所示的化合物在催化剂醋酸钯作用下与四氟苯基氯化锌缩合，得到式6所示的化合物； (10)式6所示的化合物在不对称催化剂R-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，被BH3.(CH3) 2还原得到式7所示的化合物； (11)式7所示的化合物在Pd/C催化下，氢化脱苄得到式VI所示化合物； O
全文摘要
本发明公开了一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法，所述方法包括步骤(1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物1中含有戊二酸单甲酯和戊二酸；(2)将混合物1和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯；(3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；和(4)在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)-4-苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮。
文档编号C07D205/08GK102775366SQ201110119219
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者单晓燕, 时惠麟, 王俊芳, 王淑静 申请人:上海医药工业研究院