专利名称：埃索美拉唑的纯化方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，具体而言涉及埃索美拉唑的纯化方法。
背景技术：
埃索美拉唑(Esomeprazole),即(S) -奥美拉唑，化学名为(S) _5_甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5-ニ甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑，可有效地抑制胃酸分泌，常用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。该化合物具有如下的结构式 ザ现有技术中埃索美拉唑通常由硫醚经过氧化拆分或不对称氧化制备得到，由于氧化过程很难控制，因此无法避免各种副产物的生成，例如当硫醚氧化成亚砜后被进ー步氧化成砜。
发明内容
本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑的纯化方法，该方法不同于常规的重结晶方法，该方法可以高效的对埃索美拉唑进行纯化，进而得到高纯度的埃索美拉唑或其盐。该方法特别适合用于对纯度要求极高的药物化合物的纯化。本发明提供的埃索美拉唑纯化方法，包括以下步骤(I)将埃索美拉唑或其盐加至含甲醇溶剂中，其中埃索美拉唑或其盐不是埃索美拉唑的钾盐；(II)加入钾源反应；(III)将埃索美拉唑钾盐结晶析出；(IV)视需要，将埃索美拉唑钾盐在甲醇/水混合溶剂中重结晶；(V)视需要，将埃索美拉唑钾盐转化为埃索美拉唑或埃索美拉唑的其它盐。上述制备方法步骤(I)中埃索美拉唑的盐指的是埃索美拉唑的金属盐或有机碱盐。金属盐包括碱金属盐(如钠盐或锂盐等)、碱土金属盐(如镁盐或钙盐等)或过渡金属盐(如锌盐等)；有机碱盐包括铵盐、季铵盐或环己胺盐等。优选钠盐、镁盐或铵盐，更优选钠盐。含甲醇溶剂指甲醇含量高于40% (体积比)的溶剂，可以是纯的甲醇溶剂或甲醇与其它溶剂的混合溶剂，如甲醇与こ酸こ酷、甲苯、丙酮或ニ氯甲烷中的一种或多种溶剂的混合溶剂，优选为甲醇含量高于50% (体积比)的溶剂，更优选为甲醇。埃索美拉唑或其盐与含甲醇溶剂质量体积比为Ig 2-10ml，优选为Ig 4-7ml。上述制备方法步骤(II)中钾源指在反应中能释放钾离子并与埃索美拉唑形成钾盐的化合物，优选为氢氧化钾或烷氧基钾，更优选甲醇钾或こ醇钾，最优选甲醇钾。钾源的用量(以含反应活性钾的摩尔数计)为埃索美拉唑摩尔量的0. 5 3倍，优选I I. 5倍，更优选I. 2倍。反应温度在室温至回流温度之间，优选为50°C至回流温度之间。上述制备方法步骤(III)中埃索美拉唑结晶可以是加入钾源后直接沉淀析出，也可以通过冷却或浓缩溶剂等常规手段使结晶析出。
上述制备方法步骤(IV)中可以根据埃索美拉唑钾盐的纯度和杂质含量选择是否需要进ー步纯化，所述的甲醇/水混合溶剂，是指甲醇体积百分比大于或等于20%的甲醇/水混合溶剂，优选甲醇体积百分比大于或等于50%的甲醇/水混合溶剤，更优选甲醇体积百分比大于或等于80%的甲醇/水混合溶剤，最优选甲醇体积百分比大于或等于90%的甲醇/水混合溶剤。埃索美拉唑钾与重结晶的溶剂的质量体积比为Ig 3_8ml ;加热至50°C至回流温度溶解，优选为70°C至回流温度；结晶温度为0°C至室温，析晶l-10h。上述制备方法步骤(V)中埃索美拉唑的其它盐指除钾盐外的埃索美拉唑盐，可以是埃索美拉唑的钠盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐、铵盐、季铵盐或环己胺盐，优选钠盐、镁盐或铵盐，最优选钠盐或镁盐。成盐可以通过现有技术中的方法进行。本发明还提供了一种优选的埃索美拉唑的纯化方法，包括以下步骤(I)将埃索美拉唑钠盐加至甲醇中；(II)加入甲醇钾反应；(III)将埃索美拉唑钾盐结晶析出；(IV)将埃索美拉唑钾盐在甲醇/水混合溶剂中重结晶；(V)将埃索美拉唑钾盐转化为埃索美拉唑的钠盐或镁盐。以上步骤的反应条件与前文所述的相同。本发明可以通过下列实施例得以详细说明。具体实施例的目的是进ー步说明本发明内容，但并不意味着对本发明进行限制。
具体实施例方式实施例I :埃索美拉唑钠盐的纯化将30g(81. 7mmol)埃索美拉唑钠盐(砜含量3. 04% )加入反应瓶中，加入150ml甲醇，加热至50°C加入6. 9g(98. Ommol)甲醇钾，立即析出白色固体，加热回流lh，冷至室温并搅拌lh，抽滤、洗涤并干燥，产量30g(含12. 1%甲醇)，真空干燥除去甲醇(砜含量
0.98% )。实施例2 :埃索美拉唑钠盐的纯化将30g(81. 7mmol)埃索美拉唑钠盐(砜含量3. 04% )加入反应瓶中，加入150ml甲醇，加热至50°C加入5. 5g(98. Ommol)氢氧化钾,加热回流Ih,冷至室温搅拌Ih抽滤、洗涤并干燥，产量28g (含11. 8%甲醇)，真空干燥除去甲醇(砜含量I. 12% )。实施例3 :埃索美拉唑三こ胺盐的纯化将36. 5g(82mmol)埃索美拉唑三こ胺盐(砜含量2. 93% )加入反应瓶中，加入150ml甲醇,加热至50°C加入6. 9g(98. Ommol)甲醇钾立即析出白色固体,加热回流lh,冷至室温搅拌Ih抽滤、洗涤并干燥，产量27g (含12. 0%甲醇)，真空干燥除去甲醇(砜含量
I.04% )。实施例4 :埃索美拉唑钠盐的纯化将30g(81. 7mmol)埃索美拉唑钠盐(砜含量3. 04% )加入反应瓶中，加入150ml甲
II,150ml甲苯,加热至50°C加入6. 9g(98. Ommol)甲醇钾立即析出白色固体,加热回流lh,冷至室温搅拌Ih抽滤、洗涤并干燥，产量31g (含11. 9%甲醇)，真空干燥除去甲醇(砜含 量 I. 43% )。实施例5 :埃索美拉唑钠盐的纯化将30g(81. 7mmol)埃索美拉唑钠盐(砜含量3. 04% )加入反应瓶中，加入150ml甲醇，加热至50°C加入5. 7g(81. 7mmol)甲醇钾立即析出白色固体，加热回流Ih,冷至室温搅拌Ih抽滤、洗涤并干燥，产量27g(含12. 1%甲醇)，真空干燥除去甲醇(砜含量0. 98%)。实施例6 :埃索美拉唑钾盐的纯化将20g埃索美拉唑钾盐(砜含量3. 23% )加入反应瓶中，加入IOOml 80%甲醇水溶液，加热回流lh，冷至室温搅拌Ih抽滤、洗涤干燥得16. Ig固体(砜含量I. 0% )。实施例7 :埃索美拉唑钾盐的纯化将20g埃索美拉唑钾盐(砜含量3. 23%)加入反应瓶中，加入50ml甲醇，50mlこ酸こ酷，加热回流lh，冷至室温搅拌Ih抽滤、洗涤干燥得16. 7g固体(砜含量2. 06% )。实施例8 :埃索美拉唑钾盐的纯化将20g埃索美拉唑钾盐(砜含量3. 23% )加入反应瓶中，加入IOOml 90%甲醇水溶液，加热回流，冷至室温搅拌Ih抽滤、洗涤干燥得15. 2g固体(砜含量0. 6% )。实施例中砜含量是在下列条件下经手性高效液相色谱法(HPLC)测得。色谱柱DikmaPlatisilTM 0DS, 150 X 4. 6mm, 5 u m柱温25°C流动相Aこ腈B缓冲液(IOmM磷酸氢ニ钠，pH = 7. 6) (40 60)波长208nm。
权利要求
1.一种埃索美拉唑的纯化方法，包括以下步骤 (I)将埃索美拉唑或其盐加至含甲醇溶剂中，其中埃索美拉唑或其盐不是埃索美拉唑的钾盐； (II)加入钾源反应； (III)将埃索美拉唑钾盐结晶析出； (IV)视需要，将埃索美拉唑钾盐在甲醇/水混合溶剂中重结晶； (V)视需要，将埃索美拉唑钾盐转化为埃索美拉唑或埃索美拉唑的其它盐。
2.权利要求I的方法,其中步骤(I)中埃索美拉唑的盐是埃索美拉唑的钠盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐、铵盐、季铵盐或环己胺盐。
3.权利要求2的方法，其中步骤(I)中埃索美拉唑的盐是钠盐、镁盐或铵盐。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中步骤(I)中含甲醇溶剂指甲醇。
5.权利要求I的方法，其中步骤(II)中钾源是甲醇钾或乙醇钾。
6.权利要求I的方法，其中步骤(V)中埃索美拉唑的其它盐是埃索美拉唑的钠盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐、铵盐、季铵盐或环己胺盐。
7.权利要求6的方法，其中步骤(V)中埃索美拉唑的其它盐是钠盐、镁盐或铵盐。
8.权利要求I的埃索美拉唑纯化方法，包括以下步骤 (I)将埃索美拉唑钠盐加至甲醇中； (II)加入甲醇钾反应； (III)将埃索美拉唑钾盐结晶析出； (IV)将埃索美拉唑钾盐在甲醇/水混合溶剂中重结晶； (V)将埃索美拉唑钾盐转化为埃索美拉唑的钠盐或镁盐。
9.权利要求I或8任一项的方法，其中步骤(IV)中甲醇/水混合溶剂是甲醇体积百分比大于或等于50%的甲醇/水混合溶剂。
10.权利要9的方法，其中步骤(IV)中甲醇/水混合溶剂是甲醇体积百分比大于或等于80 %的甲醇/水混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及埃索美拉唑的纯化方法。本发明将需纯化的埃索美拉唑或其盐转化为埃索美拉唑钾盐后结晶析出，视需要将结晶产物转化为埃索美拉唑或其它盐。与常规重结晶方法不同的是，本发明可以高效的对埃索美拉唑进行纯化，进而得到高纯度的埃索美拉唑或其盐。本发明特别适合用于对纯度要求极高的药物化合物的纯化。
文档编号C07D401/12GK102757421SQ20111011879
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者夏春光, 张喜全, 张爱明, 程兴栋 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司