专利名称：反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种伊玛替尼甲烷磺酸盐 α晶型的制备方法。
背景技术：
伊玛替尼甲烷磺酸盐，又叫4_[ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸盐，其结构式如式I 所示。
权利要求
1.一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，向有机溶剂中加入伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，析晶得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型；所述有机溶剂选自四种组合中的一种，所述四种组合为(a)、(a)+ (b), (a)+ (c), (a)+ (b)+ (c)；所述(a)选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或多种；所述(b)选自酯中的一种或多种，所述酯为R1C(O)OR2，其中R1SC1^4烷基，ISC1^4 烷基，并且R1和&中碳原子数之和不高于6 ；所述(c)选自酮中的一种或多种，所述酮为R3C(O)R4，其中R3为甲基或乙基，R4为Cb4焼基；并且当有机溶剂仅为(a)时，(a)选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的多种。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，控制反应温度在-40°C 20°C，然后加入浓度为0. 5 1. 5g/mL的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，加入完毕，保持-40°C 20°C继续搅拌析晶0. Ih Mh，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型；所述水溶液与有机溶剂的体积比为1:10 1:50 ；所述晶种与伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液中伊玛替尼甲烷磺酸盐的质量比为 0. 1:100^2:100 ；所述有机溶剂选自(a)、或(a)+ (b)、或(a)+ (c)中的一种。
3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中任意比例混合的两种或三种或四种。
4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醇与酯的混合溶剂，醇与酯体积比为1:2 2:1 ；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种醇的混合溶剂；所述酯为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种酯的混合溶剂；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酯为R1C(O)OIi2，其中R1为(卜4烷基，R2为C1^4烷基，并且R1和&中碳原子数之和不高于6。
5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醇与酮的混合溶剂，醇与酮体积比为1:2 2:1 ；所述醇为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种醇的混合溶剂；所述酮为单一溶剂，或为任意比例的两种或三种酮的混合溶剂；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇；所述酮为R3C(O)R4，其中R3为甲基或乙基，R4 为C1 4焼基。
6.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积比1:4 4:1 的甲醇与乙醇混合溶剂，或者为体积比1:4、1的甲醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比 1:圹4:1的乙醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比1:2 2:1的甲醇与乙酸乙酯混合溶剂， 或者为体积比1:2 2:1的乙醇与乙酸乙酯混合溶剂，或者为体积比1:2 2:1的异丙醇与乙酸乙酯混合溶剂，或者为体积比1:2 2:1的甲醇与甲基异丁基酮混合溶剂，或者为体积比 1:2^2:1的乙醇与甲基异丁基酮混合溶剂，或者为体积比1 2 2 1异丙醇与甲基异丁基酮混合溶剂。
7.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积比1:1的甲醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比1:1的乙醇与异丙醇混合溶剂，或者为体积比1:1的乙醇与乙酸乙酯混合溶剂，或者为体积比1:1的乙醇与甲基异丁基酮混合溶剂。
8.根据权利要求广7中任一项所述的制备方法，其特征在于反应温度在_30°C 10°C， 所加入的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液的浓度为0. 6 1. 4g/mL，水溶液加入完毕后，保持温度为-50°C 10°C，搅拌的转速为30rpm 300rpm，搅拌时间为0. 5h 16h。
9.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于反应温度在-20°C 0°C，所加入的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液的浓度为0. 75 1. 25g/mL，水溶液加入完毕后，保持温度为_20°C 0°C，搅拌的转速为40rpm 200rpm，搅拌时间为Ih 他；水溶液与有机溶剂的体积比为1:10 1:30 ；搅拌析晶后，经过过滤、干燥得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。
10.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于反应温度在-15°c -5°c，所加入的伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液的浓度为0. 85 1. 15g/mL，水溶液加入完毕后，保持温度为-15°C _5°C，搅拌的转速为50rpm lOOrpm，搅拌时间为池 4h ；水溶液与有机溶剂的体积比为1:20 1:30 ；搅拌析晶后，经过过滤、20°C 50°C真空干燥得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。
全文摘要
本发明提供了一种新的制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型方法，即将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，向有机溶剂中加入伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，析晶得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。
文档编号C07D401/04GK102321070SQ20111021154
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月27日 优先权日2011年7月27日
发明者丁磊, 杨少宁, 赵聪, 黄常康 申请人:江苏先声药物研究有限公司