专利名称：2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2，3- 二氢咪唑并[2，Ι-b]喊唑化合物。
背景技术：
在耐酸菌中，人结核分枝杆菌是普遍已知的。据说有三分之一的人口被这种细菌感染。除了人结核分枝杆菌以外，已知非洲分枝杆菌和牛型分枝杆菌也属于结核分枝杆菌类。已知这些细菌是对人类具有强致病性的分枝杆菌。对于这些结核病，治疗是用三种药物进行的，即利福平、异烟胼和乙胺丁醇(或者链霉素)，它们被视为一线药物，或者使用四种药物，例如上述三种和吡嗪酰胺。不过，由于结核病的治疗需要极为长期的药物给药，这可能导致顺应性差，治疗经常以失败告终。而且，关于上述药物，已经报道利福平导致肝病、流感综合征、药物变态反应，它与其他药物的共同给药是被禁忌的，因为会诱导与P450有关的酶；异烟胼在与利福平联合使用时导致外周神经系统障碍，诱发严重的肝病；乙胺丁醇由于视神经障碍引起失明；链霉素由于第8颅神经障碍引起听力下降；吡嗪酰胺导致不良反应，例如肝病、与尿酸水平增力口有关的痛风发作、呕吐(A Clinician' s Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams &ffilkins, printed in the USA, ISBN 0-7817-1749-3， Tuberculosis,2nd edition, Fumiyuki Kuze and Takahide Izumi, Igaku-Shoin Ltd., 1992)。事实上，已经报道由于对这些药物的不良反应而不能进行标准化疗的病例占到药物给药中断的总病例(接受研究的总计2 例住院患者)的70% (大约23%，52例) (Kekkaku, Vol.74，77-82，1999)。特别是肝毒性，在联合用于上述一线治疗的5种药物中是由利福平、异烟胼和乙胺丁醇诱发的，已知是最频繁形成的不良反应。与此同时，耐受抗结核药的MMiMM、 即多药耐警件结核分枝杆菌等日益增加，这㈣结核分枝杆菌类型的存在使治疗更加闲难。根据WHO所作的调查(1996至1999)，耐警于仵何现有抗结核药的结核分枝杆菌占全世界已分离到的全部结核分枝杆菌类型的比例汰到19%,多药耐警件结核分枝杆直的比例被宣布为5.1%。被这类多药耐受性MMiiiffiM感染的载体数量据估计为 60. 000. 000,对多药耐警件结核分枝杆菌未来还会增加的忧虎越来越多(April 2001 as a supplement to the journal Tuberculosis, the" Scientific Blueprint for TB Drug Development.")。另外，AIDS患者死亡的主要原因是结核病。已经报道同时患有结核病和HIV的人数在 1997 年达到 10，700，000 (Global Alliance for TB drug development)。而且，据认为结核病和HIV的混合感染发展为结核病的危险比普通情形高出至少30倍。考虑到上述当前形势，所需抗结核药应满足下列条件(1)甚至对多药耐受性益 MiMfE直也有效的药剂，(2)能够实现短期化疗的药剂，(3)具有更少不良反应的药剂， (4)对潜伏感染件结核分枝杆菌(即潜伏件结核分枝杆菌)显示功效的药剂，和(5)可口服给药的药剂。已知对人类具有致病性的细菌实例包括最近增加MAC(鸟型分枝杆菌-细胞内复合物)感染的侵犯性细菌，例如鸟型分枝杆菌和细胞内分枝杆菌，以及非典型耐酸菌，例如堪萨斯分枝杆菌、海龟分枝杆菌、猿分枝杆菌、瘰疠分枝杆菌、斯氏分枝杆菌、蟾分枝杆菌、 玛尔摩分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、石氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、包皮垢分枝杆菌和金饩分枝杆菌。如今，很少有治疗剂对这些非典型耐酸菌感染有效。在目前的情形下，联合使用抗结核药(例如利福平、异烟胼、乙胺丁醇、链霉素)与卡那霉素(这是一种新的喹诺酮药物， 是普通细菌感染的治疗剂)、大环内酯抗生素、氨基糖苷抗生素和四环抗生素。不过，与普通细菌感染的治疗相比，非典型耐酸菌感染的治疗需要长期药物给药， 已经报道有其中感染变得顽固难治、最终引起死亡的病例。为了突破上述当前情形，需要开发具有更强功效的药物。例如，国际专利申请的国家公布No. 11-508270 (W097/01562)公开了 6-硝基-1，2， 3，4_四氢[2，l-b]咪唑并吡喃化合物对结核分枝杆菌(H37Rv菌株)和多药耐警件结核分 SM具有体外杀菌作用，上述化合物在口服给药时对结核病感染的动物模型具有治疗效果，因而可用作抗结核药。不过，上述出版物所述化合物在基本骨架上不同于本发明化合物，它被认为是与本发明化合物不相似的化合物。Kuppsuwamy Nagarajan等在European Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol. 24，pp. 631-633中报道了由下列通式(I)代表的化合物
权利要求
1.由下列通式(1)代表的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，l-b] %唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的由下列通式(1’ )代表的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，l-b]嚙唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐其中R1代表氢原子或C1-6烷基，η代表0至6的整数，R2代表由下示通式(F')代表的基团
3.根据权利要求1或2的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]喊唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中n是0。
4.根据权利要求1或2的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]確唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中η代表1至6的整数。
5.根据权利要求1或2的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]喊唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中R1代表氢原子。
6.根据权利要求1或2的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]碌唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中R1代表C1-6烷基.
7.根据权利要求1的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]碌唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中R19和R2°与其相邻的氮原子一起直接地或者通过其他杂原子或碳原子构成(F12-1)所示杂环。
8.根据权利要求1的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]確唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中R19和R2°与其相邻的氮原子一起直接地或者通过其他杂原子或碳原子构成(F12-2)所示杂环。
9.根据权利要求7的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]喊唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中ο是0。
10.根据权利要求8的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，Ι-b]喊唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐，其中R26是(Fd7)、(Fd8)、(FdlO)和Fd36中任意之一。
11.权利要求1的化合物，其选自3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基4-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，l_b]喊唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸酯，3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基⑶-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2， Ι-b]碟唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸酯，3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯基(R)-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2， Ι-b]喷唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸酯，2-甲基-6-硝基-2-[4-(4-三氟甲基亚苄基氨基)哌嗪-1-基甲基]-2，3- 二氢咪唑并[2,1-b]喻唑，(S) -2-甲基-6-硝基-2- [4- (4-三氟甲基亚苄基氨基)哌嗪-1-基甲基]-2，3- 二氢咪唑并[2，l-b]喊唑，2- [4- (5-氯苯并呋喃-2-基亚甲基氨基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3- 二氢咪唑并[2,1-b]魂唑，(S) -2- [4- (5-氯苯并呋喃-2-基亚甲基氨基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2， 3-二氢咪唑并[2，l-b]喊唑，(S) -2-[4- (5-三氟甲基苯并呋喃-2-基亚甲基氨基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3- 二氢咪唑并[2，Ι-b]喊唑，2-甲基-6-硝基-2-[4- (4-三氟甲基苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-2，3- 二氢咪唑并 [2,1-b]喊唑，(S) -2-甲基-6-硝基-2- [4- (4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基甲基]-2，3- 二氢咪唑并[2,1-b]略唑，2-W-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2， Ι-b]碟、唑，(S)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3- 二氢咪唑并[2,1-b]碌唑，2-W-(4-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，l-b]螺唑，(S)-2-W-(4-氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2， Ι-b]確，唑，2-甲基-6-硝基-2-[4-G，-三氟甲基联苯-4-基甲基)哌嗪-1-基甲基]-2，3-二氢咪唑并[2,1-b]嚼唑，(S)-2-甲基-6-硝基-2-[444，-三氟甲基联苯-4-基甲基)哌嗪-1-基甲基]-2， 3-二氢咪唑并[2，l-b]碌唑，2-甲基-6-硝基-2- [4- (4-三氟甲氧基苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-2，3- 二氢咪唑并 [2,1-b]喊唑，(S) -2-甲基-6-硝基-2- [4- (4-三氟甲氧基苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-2，3- 二氢咪20唑并[2,1-b]喷唑，2-甲基-6-硝基-2- [4- (4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2，3- 二氢咪唑并[2， Ι-b]哦唑，(S) -2-甲基-6-硝基-2- [4- (4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2，3- 二氢咪唑并 [2,1-b]喷唑，(S) -2-甲基-6-硝基-2- [4- (5-三氟甲氧基-苯并呋喃-2-基亚甲基氨基)哌嗪-1-基甲基]-2，3-二氢咪唑并[2，l-b]略唑。11.药物组合物，它是抗结核药，其中包含根据权利要求1的2，3-二氢-6-硝基咪唑并 [2，Ι-b]碟唑化合物、其旋光体或者其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.药物组合物，它是抗结核药，其中包含至少一种选自根据权利要求10所述2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，l-b]鳴唑化合物的化合物作为活性成分。
13.制备由下列通式(Ia)代表的化合物的方法
14.制备由下列通式(Ib)代表的化合物的方法
全文摘要
本发明提供由下列通式(1)代表的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]唑化合物其中R1代表氢原子或C1-6烷基，n代表0至6的整数，R2代表-OR3等的基团，R3代表氢原子、C1-C6烷基等，或者R1和-(CH2)nR2可以彼此与其相邻的碳原子通过氮原子键合在一起，构成由下示通式(H)代表的螺环其中R41是氢、C1-C6烷基等。本化合物对结核分枝杆菌、多药耐受性结核分枝杆菌和非典型耐酸菌具有优异的杀菌作用。
文档编号C07F7/08GK102532162SQ201110416170
公开日2012年7月4日 申请日期2003年10月10日 优先权日2002年10月11日
发明者住田卓美, 佐佐木博文, 原口佳和, 壶内英继, 宫村伸, 富重辰夫, 小松真, 川崎昌则, 松崎敬之, 松本真, 桥诘博之, 清家祐治, 田井国宪, 糸谷元宏, 长谷川武司, 黑田武志, 黑田英明 申请人:大塚制药株式会社