专利名称：一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法以及包含该盐酸头孢替安的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品以及包含该产品的药物组合物，尤其是注射用盐酸头孢替安，及其制备方法。
背景技术：
盐酸头孢替安，英文名称:Cefotiam Hydrochloride,化学名称:(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-( 二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。化学结构式:
权利要求
1.一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将盐酸头孢替安粗品加入精制罐内，溶于注射用水中，搅拌下加入浓盐酸、亚硫酸氢钠、EDTA - Na2和活性炭，在20 25°C下搅拌I小时，经0.45 μ m和0.22 μ m滤芯过滤，炭饼用注射用水洗涤后，合并滤液，转入结晶罐中； (2)向精制罐内加入无水乙醇和活性炭，搅拌0.5小时后经0.45 μ m和0.22 μ m滤芯过滤，滤液转入步骤(I)所述的结晶罐中，搅拌10分钟后，降温至18 22°C，加晶种析晶3小时； (3)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇，缓慢滴入步骤(I)所述的结晶罐中，约2.5小时滴加完毕，滴毕控制结晶罐内温10±3°C，继续搅拌2小时，溶液转入多功能双锥中过滤，得盐酸头孢替安结晶； (4)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇/注射用水混合溶剂，降温至5 10°C，将步骤(3)所得的盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (5)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇，降温至5 10°C，将步骤(4)所得的盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (6)干燥至水分<7.0%，即得。
2.一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将盐酸头孢替安粗品6-10kg加入精制罐内，溶于20-24kg注射用水中，搅拌下加入1.5-2.5L 浓盐酸、20 -40g 亚硫酸氢钠、10_20g EDTA - Na2 和 600_800g 活性炭，在 20 25°C下搅拌I小时，经0.45μπι和0.22 μ m滤芯过滤，炭饼用l_3kg注射用水洗涤后，合并滤液，转入结晶 中； (2)向精制罐内加入90-100kg无水乙醇、200-500g活性炭，搅拌0.5小时后经0.45 μ m和0.22 μ m滤芯过滤，滤液转入步骤(I)所述的结晶罐中，搅拌10分钟后，降温至18 22°C，加盐酸头孢替安晶种析晶3小时； (3)同步骤(2)所述方法处理90-100kg无水乙醇，缓慢滴入步骤(I)所述的结晶罐中，约2.5小时滴加完毕，滴毕控制结晶罐内温10±3°C，继续搅拌2小时，溶液转入多功能双锥中过滤，得盐酸头孢替安结晶； (4)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇/注射用水(40-50kg/5-7kg)混合溶剂，降温至5 10°C，将步骤(3)所得的盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (5)同步骤(2)所述方法处理40-50kg无水乙醇，降温至5 10°C，将步骤(4)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (6)干燥至水分<7.0%，即得。
3.一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (O将盐酸头孢替安粗品6.5kg加入精制罐内，溶于22kg注射用水中，搅拌下加入.1.95L浓盐酸、35g亚硫酸氢钠、14g EDTA - Na2和700g活性炭，在20 25°C下搅拌I小时，经0.45μπι和0.22 μ m滤芯过滤，炭饼用2kg注射用水洗涤后，合并滤液，转入结晶罐中； (2)向精制罐内加入94.7kg无水乙醇、350g活性炭，搅拌0.5小时后经0.45 μ m和.0.22 μ m滤芯过滤，滤液转入步骤(I)所述的结晶罐中，搅拌10分钟后，降温至18 22°C，加盐酸头孢替安晶种析晶3小时； (3)同步骤(2)所述方法处理94.7kg无水乙醇，缓慢滴入步骤(I)所述的结晶罐中，约·2.5小时滴加完毕，滴毕控制结晶罐内温10±3°C，继续搅拌2小时，转入多功能双锥中过滤，得盐酸头孢替安结晶； (4)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇/注射用水(45kg/6kg)混合溶剂，降温至5 ·10°C，将步骤(3)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (5)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇47.4kg，降温至5 10°C，将步骤(4)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (6)干燥至水分<7.0%，即得。
4.一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将盐酸头孢替安粗品8.5kg加入精制罐内，溶于23kg注射用水中，搅拌下加入2L浓盐酸、35g亚硫酸氢钠、14g EDTA - Na2和800g活性炭，在20 25°C下搅拌I小时，经0.45μπι和0.22 μ m滤芯过滤，炭饼用2kg注射用水洗涤后，合并滤液，转入结晶罐中； (2)向精制罐内加入105kg无水乙醇、350g活性炭，搅拌0.5小时后经0.45μπι和0.22 μ m滤芯过滤，滤液转入步骤(I)所述的结晶罐中，搅拌10分钟后，降温至18 22°C，加盐酸头孢替安晶种析晶3小时； (3)同步骤(2)所述方法处理105kg无水乙醇，缓慢滴入步骤(I)所述的结晶罐中，约2.5小时滴加完毕，滴毕控制结晶罐内温10 ± 3 °C，继续搅拌2小时，转入多功能双锥中过滤，得盐酸头孢替安结晶； (4)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇/注射用水(50kg/7kg)混合溶剂，降温至5 10°C，将步骤(3)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (5)同步骤(2)所述方法处理50kg无水乙醇，降温至5 10°C，将步骤(4)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (6)干燥至水分<7.0%，即得。
5.一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (I)将盐酸头孢替安粗品IOkg加入精制罐内，溶于24kg注射用水中，搅拌下加入2.2L浓盐酸、40g亚硫酸氢钠、16g EDTA - Na2和850g活性炭，在20 25°C下搅拌I小时，经0.45μπι和0.22 μ m滤芯过滤，炭饼用2kg注射用水洗涤活性炭后，合并滤液，转入结晶罐中； (2 )向精制罐内加入115kg无水乙醇、350g活性炭，搅拌0.5小时后经0.45 μ m和0.22 μ m滤芯过滤，滤液转入步骤(I)所述的结晶罐中，搅拌10分钟后，降温至18 22°C，加盐酸头孢替安晶种析晶3小时； (3)同步骤(2)所述方法处理IlOkg无水乙醇，缓慢滴入步骤(I)所述的结晶罐中，约2.5小时滴加完毕，滴毕控制结晶罐内温10±3°C，继续搅拌2小时，转入多功能双锥中过滤，得盐酸头孢替安结晶； (4)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇/注射用水(53kg/7.5kg)混合溶剂，降温至5 10°C，将步骤(3)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (5)同步骤(2)所述方法处理53kg无水乙醇，降温至5 10°C，将步骤(4)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (6)干燥至水分<7.0%，即得。
6.一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法，其特征在于包括以下步骤:(1)将盐酸头孢替安粗品6kg加入精制罐内，溶于20kg注射用水中，搅拌下加入1.95L浓盐酸、34g亚硫酸氢钠、14g EDTA - Na2和700g活性炭，在20 25°C下搅拌I小时，经0.45μπι和0.22 μ m滤芯过滤，炭饼用2kg注射用水洗涤后，合并滤液，转入结晶罐中； (2)向精制罐内加入90kg无水乙醇、350g活性炭，搅拌0.5小时后经0.45 μ m和0.22 μ m滤芯过滤，滤液转入步骤(I)所述的结晶罐中，搅拌10分钟后，降温至18 22°C，加盐酸头孢替安晶种析晶3小时； (3)同步骤(2)所述方法处理90kg无水乙醇，缓慢滴入步骤(I)所述的结晶罐中，约2.5小时滴加完毕，滴毕控制结晶罐内温10±3°C，继续搅拌2小时，转入多功能双锥中过滤，得盐酸头孢替安结晶； (4)同步骤(2)所述方法处理无水乙醇/注射用水(44kg/5.5kg)混合溶剂，降温至5 10°C，将步骤(3)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (5)同步骤(2)方法处理45kg无水乙醇，降温至5 10°C，将步骤(4)所得盐酸头孢替安结晶洗涤3次； (6)干燥至水分<7.0%，即得。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于所述浓盐酸的重量百分浓度为 33-37%。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于所述稀盐酸用浓盐酸和水按照浓盐酸/水=1.18/10的体积比配制。
9.根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于步骤(I)在十万级洁净区进行，步骤(2) (6)在万级洁净区进行。
10.权利要求1-6任意一项所述的方法制备得到的高纯度无菌盐酸头孢替安。
11.包含权利要求10所述的盐酸头孢替安的药物组合物，所述药物组合物包含所述盐酸头孢替安和无水碳酸钠，所述盐酸头孢替安以头孢替安计与无水碳酸钠的重量比为500: 121。
12.—种权利要求11的 药物组合物的制备方法，其包括将盐酸头孢替安(以头孢替安计)和无水碳酸钠以500: 121的重量比混合均匀；空西林瓶充氮，分装，压盖；检验合格后，包装。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度无菌盐酸头孢替安的制备方法，所述方法包括将盐酸头孢替安粗品经过多步重结晶和洗涤过程，达到除菌、除热源和提高纯度的效果，所得到的盐酸头孢替安可以直接用于通过无菌分装来生产注射用盐酸头孢替安粉针剂而无需进一步灭菌或除热源。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品以及包含该产品的药物组合物，尤其是注射用盐酸头孢替安，及其制备方法。
文档编号C07D501/36GK103159787SQ201110416060
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日
发明者郑伟 申请人:辽宁海思科制药有限公司