专利名称：血栓形成或梗塞的治疗或预防方法
技术领域：
当前发明涉及血栓形成或栓塞的治疗和预防。通过使用(S)—氧基一氯吡格雷或其衍生物，当前发明有助于改善如氯吡格雷等抗血小板药物的缺陷，在自由形式或药物可接受的盐形下，通过抑制血液内血小板聚集，可减轻血栓形成和/或梗塞症状。
背景技术：
血栓形成或血栓梗塞事件导致出现的状况是西方国家成人发生病变和死亡的首要因素。血管内出现血栓或梗塞是许多疾病常见的临床表现。止血系统不规律的活性作用可能导致出现血栓或梗塞，进而减少大脑及心肌等重要器内部的血流量。某些已确诊的患者群体极易出现血栓或梗塞，包括以下患者(I)手术后不能活动；(2)患有慢性充血性心力衰竭；(3)患有硬化性血管疾病；(4)患有恶性肿瘤；(5)孕妇。尽管有部分人群遗传有或患有易使其发生周期性血栓的“凝固性过高”或“血栓前”状况，然而有“血栓倾向”的多数人并未出现可识别的止血紊乱情况。有效的初期止血需要三个关键因素血小板附着、颗粒剂释放和血小板聚集。受伤后的几秒钟内，血小板或附着在血管内皮下膜的胶原纤维上。在血管腔内出现高剪力的情况下，血管性假血友病因子即保持血小板附着在血管壁上的粘着糖蛋白能够促进这一相互作用。通过建立血小板受体位置和内皮下胶原纤维之间的联系，血管性假血友病因子能够帮助完成本课题。
初期止血栓子形成之时，血浆凝血蛋白会被激活，进而开始进行二次止血。止血栓子之间没有多大区别，它们都会对损伤和病理性血栓作出生理反应。血栓经常被描述为出现在错误位置或错误时间的凝血。血流较慢的血管内形成的止血栓子及血栓富含纤维蛋白和受阻的红细胞，而血小板含量相对较少。这些血栓通常形成于腿部血管中，且能够突然中断肺循环并导致梗塞情况出现。相反而言，在血流较快的动脉中形成的血凝块主要由血小板构成，纤维蛋白较少。这些动脉血栓可能已从动脉壁中去除，并致使其他器官出现梗塞，从而导致出现暂时性活永久性的局部缺血情况。此情况在脑循环和视网膜循环中尤为常见，可能导致出现包括一时性单眼失明(或一时性黑蒙)及中风等在内的暂时性神经功能障碍(或短暂性脑缺血发作)情况。此外，大量证据证明多数心机梗塞与形成在粥样硬化冠状动脉内部的血栓有关。(前期论述内容主要摘自McGraw Hill出版社第12版《哈里森内科医学》。)细胞外核苷酸及血小板受体是心血管系统的重要组成部分，并在血小板活化及血管紧张度控制中起着一定的作用。二磷酸腺苷(ADP)和三磷酸腺苷(ATP)在止血的生理过程和动脉血栓的形成及扩散中起着十分重要的作用。二磷酸腺苷单独只是血小板聚集的弱激动剂，与凝血酵素和胶原质等强激动剂相比，其仅能够诱发逆向反应。然而，由于血小板致密颗粒中存在大量这样的弱激动剂且其在血管损伤位置的活性作用中会释放出来，因此二磷酸腺苷是较为重要的增大多数血小板反应的所谓二级激动剂，并能够稳定血栓。细胞外核苷酸的受体属于P2家族，该家族由两类膜受体构成P2X配体受控离子通道(P2X1-7)受体和糖蛋白耦合P2Y受体(P2Y1，2，4，6，11，12，13，14)。每个受体均在血小板和聚集过程中起着特定的作用，其在血栓中的参与情况会有相应的提示。由于二磷酸腺苷和三磷酸腺苷在血小板活化中的作用重大，因此二者的受体均是潜在的抗凝血药。三磷酸腺苷受控离子通道P2X1和两个糖蛋白耦合二磷酸腺苷受体P2Y1及P2Y12将会有选择在血小板聚集和血栓形成中起作用。由于其在血栓成长和稳定过程中所起的作用，P2Y12受体可作为抗凝血药的既定目标，主要是噻吩并吡啶类别的化合物，如噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷等。急性冠状动脉综合征(ACS)患者的抗血小板治疗方法主要包括早期的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。支架植入术是结合阿司匹林和氯吡格雷进行治疗的一种技术。阿司匹林抑制血小板血栓素A2的产生及血小板活化，并使复发性缺血性事件的风险降低22% (绝对危险度降低率约为2%)，但大出血事件的几率约增加60%(绝对危险度增加率约为O. 5%)。氯吡格雷通过阻止血小板受体P2Y12来抑制二磷酸腺苷诱导血小板活化。若氯吡格雷与阿司匹林结合，可使急性冠状动脉综合征患者的复发性缺血性事件的风险进一步降低20%(绝对危险度降低率约2. 1%)，而大出血事件并不按照阿司匹林单一疗法的统计来增加。氯卩比格雷(通式I)，化学名称(+)_ (S)-甲基_2_ (2_氯苯基)_2_ (6，7_ 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)_乙酸甲酯)，目前被视为抑制血小板聚集的黄金标准。氯吡格雷以其氢硫酸、盐酸盐和苯磺酸盐推向市场，在有效控制缺血性事件和其他心血管疾病中广泛使用，时间长达12年之久。
权利要求
1.一种在使用抗血小板药物如氯吡格雷、噻氯匹定治疗和/或预防血栓症和/或栓塞，缓解个体之间血小板反应可变性和人体代谢负荷的方法，包括施用个体所需的组合物，该组合物包含有效剂量的氧化硫氯吡格雷或其由下述通式IIA所示的衍生物或药学可接受的盐，其中R是氢或可水解的基团；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法还包含了选自由阿司匹林、西洛他唑和潘生丁组成的团中的一个或多个抗血小板制剂用药。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于个体间的可变性源于CYP450多态性或有效氯吡格雷代谢失效原因。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于CYP450多态性是CYP2C19*2或CYP2C19*17。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于个体间的可变性因P-糖蛋白流出运输而产生。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法可防止或减轻副作用与通式IV中的氯吡格雷酸代谢物有关，
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法可使疗效大于或等于在使用剂量氯吡格雷后观测到的疗效。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法可使氯吡格雷的活性代谢物的活体内构成的浓度高于或等于在使用剂量氯吡格雷后观测到的浓度。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于治疗作用的生效至少应比在使用大剂量氯吡格雷后观测到的结果快50%。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代谢物或其在通式IIA中的衍生物20-100毫克的用量可作为维持剂量。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代谢物或其在通式IIA中的衍生物35-70毫克的用量可作为维持剂量。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代谢物或其在通式IIA中的衍生物20-100毫克的用量可作为维持剂量。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于(S)-氧基-代谢物或其在通式IIA中的衍生物5-35毫克的用量可作为维持剂量。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于氧基-代谢物或其在通式IIA中的衍生物6-20毫克的用量可作为维持剂量。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于还包含质子抑制剂用药。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于用药步骤包括向人体注射约为20-100毫克的(S)-氧基-氯吡格雷或其在通式IIA中衍生物的早期速效剂量，然后使用约为5-30晕克的维持剂量。
17.一种合成物，包含(S)-氧基-氯吡格雷或通式IIA的衍生物或药学可接受的盐和赋形剂，其中R是氢团或水解团
18.如权利要求17所述的合成物，其特征在于合成物还包含质子泵抑制剂。
19.如权利要求17所述的合成物，其特征在于合成物还包含选自由阿司匹林、西洛他唑和潘生丁组成的团中的抗血小板剂。
20.一种(S)-氧基-氯吡格雷或其在通式IIA中的衍生物的固定剂量合成物，包含5-25毫克的氧基-氯吡格雷或其在通式IIA中的衍生物以及药学可接受的赋形剂。
21.如权利要求20所述的合成物，其特征在于合成物还包含选自由阿司匹林、西洛他唑和潘生丁组成的团中的抗血小板制剂；和/或质子泵抑制剂化合物。
全文摘要
本发明涉及一种名为氯吡格雷用于改进抗血小板药物缺陷的方法，其方法包括在自由形式或药学可接受的盐形下使用(S)-氧基-氯吡格雷或其在通式II A中的衍生物，通过抑制血液中血小板聚集，减轻血栓形成或栓塞症状，还提供了用于这些方法中的合成物。
文档编号C07D495/04GK103068383SQ201180040989
公开日2013年4月24日 申请日期2011年8月25日 优先权日2010年8月26日
发明者阿斯霍克·库马尔, 唐卡切·拜卓·内利斯南斯 申请人:Ipca实验室有限公司