专利名称：含有抗ngf抗体的稳定化制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗性抗体制剂的领域。更具体地，本发明涉及包含特异性结合人神经生长因子(NGF)的人抗体的药物制剂的领域。背景治疗性大分子(例如抗体)必须以下列方式被配制:不仅使得所述分子适于向患者施用，还在存储过程中保持它们的稳定性。例如，液体溶液中的治疗性抗体倾向于降解、聚集和/或不希望的化学修饰，除非所述溶液被恰当地配制。液体制剂中抗体的稳定性不仅取决于制剂中所使用的赋形剂的类型，还取决于所述赋形剂的量和相对于彼此的比例。此外，制备液体抗体制剂时，必须考虑稳定性之外的其它考量。此类其它考量的实例包括溶液的粘度和给定制剂可容纳的抗体浓度。因此，当配制治疗性抗体时，必须很小心以得到这样的制剂:其保持稳定、含有足够浓度的抗体并具有合适的粘度以及使得所述制剂能够被方便地施用给患者的其它特性。针对人神经生长因子(hNGF)的抗体是需要适当制剂的治疗相关大分子的一个实例。抗NGF抗体在临床上用于治疗和/或预防下述疾病，例如骨关节炎，坐骨神经痛，和其它病况，例如炎性疼痛，神经性疼痛和癌症疼痛。虽然抗NGF抗体是已知的，但是在本领域中仍有对于包含抗hNGF抗体的新型药物制剂的需求，所述新型药物制剂足够稳定并且也适于向患者施用。发明概述本发明通过提供包含特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体的药物制剂而满足了前述需求。本发明 的制剂除所述抗hNGF抗体外，还可包含赋形剂。例如，在一些实施方案中，所述制剂可包含(i)特异性结合hNGF的人抗体；(ii)非离子表面活性剂；和(iii)至少一种碳水化合物。所述非离子表面活性剂可选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，和聚乙二醇。在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯20。所述碳水化合物可以是糖，例如蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖或海藻糖。在一个实施方案中，所述糖为蔗糖。在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约0.1至lOOmg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)约I至20%蔗糖。在一个实施方案中，所述药物制剂包含(i)约0.2至75mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；( )约0.02至0.5%聚山梨醇酯20;和(iii)约5至10%蔗糖。在一个实施方案中，所述药物制剂包含⑴约0.6至60mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.05%聚山梨醇酯20;和(iii)约8%蔗糖。在一些实施方案中,所述药物制剂还包含约1.0mM至约50mM醋酸盐。在一个实施方案中，所述药物制剂包含⑴约I至lOOmg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)约I至20%蔗糖。在一些实施方案中，所述药物制剂还包含约1.0mM至约50mM醋酸盐。在一个实施方案中，所述药物制剂包含:(i)约5至75mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.02至0.5%聚山梨醇酯20; (iii)约5至10%鹿糖；和(iv)约5至20mM
醋酸盐。
在一个实施方案中，所述药物制剂包含:⑴约6_60mg/mL特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.05%聚山梨醇酯20; (iii)约8%鹿糖；和(iv)约IOmM醋酸盐。在一些实施方案中，所述制剂还可包含至少一种氨基酸，例如组氨酸或精氨酸。在一些实施方案中，组氨酸或精氨酸的浓度可在约25mM至约IOOmM的范围中。根据本发明的一些实施方案，所述制剂是在能够维持约pH4.5至约pH5.6的pH范围的缓冲剂、例如醋酸盐缓冲剂中制备的。在本发明的一些实施方案中，所述药物制剂显示出少于约15厘泊(cPoise)，或少于约12厘泊，或少于约9厘泊的粘度。本发明的药物制剂中所包含的抗体可以是特异性结合hNGF的任何抗体，或者融合蛋白或trap。可被包含在本发明的制剂中的示例性抗体是下述抗体:其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中所述HCVR包含:重链互补决定区(HCDR) I，其具有SEQID NO:6的氨基酸序列；HCDR2，其具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列jPHCDR3，其具有SEQ IDNO: 10的氨基酸序列；并且其中所述LCVR包含:轻链互补决定区(IXDR) I，其具有SEQ IDNO: 14的氨基酸序列；IXDR2，其具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列；以及IXDR3，其具有SEQID NO: 18的氨基酸序列。在一些实施方案中，本发明的制剂中所包含的抗体是下述抗体:其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO: 20的HCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO: 22的LCVR0在一些实施方案中，本发明的制剂中所包含的抗体是下述抗体:其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的HCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO: 12的LCVR0 在一些实施方案中，所述药物制剂可被静脉内或皮下地施用给有需要的患者。因此，在一些实施方案中，如本申请中所描述的药物制剂可用于制备用于治疗，预防和/或缓解与NGF活性或NGF活化相关的任何疾病或病症的药物。可通过施用本发明的药物制剂来治疗和/或预防的示例性、非限制性疾病和病症包括由与神经性，神经病变性或痛感性疼痛相关的任何病况引起的疼痛。在神经病变性疼痛的一些实施方案中，所治疗的是牵涉性三叉神经痛，疱疹后神经痛，幻肢痛，纤维肌痛，反射交感性营养不良和神经性疼痛病况。在其它实施方案中，用本申请中所描述的制剂治疗癌症疼痛、特别是骨癌疼痛，骨关节炎或风湿性关节炎疼痛，下背部疼痛，手术后切口疼痛，骨折疼痛，骨质疏松性骨折疼痛，骨质疏松症，痛风关节痛，糖尿病神经病变，坐骨神经痛，与镰状细胞危象相关的疼痛，偏头痛，以及其它神经病变性和/或痛感性疼痛。本发明的抗体制剂可被包含在用于存储药物制剂的任何合适的容器中。此类合适容器的实例包括，例如玻璃或塑料小管，注射器和药筒。所述容器可以是透明的或不透明的(例如琥珀色的)。在一些实施方案中，所述小管或注射器被涂覆以有机硅，例如二氧化硅。在一些实施方案中，在所述小管的顶部空间内填充了惰性气体以替代所存在的可对抗体的稳定性有不利影响的任何氧气，此类惰性气体可选自氮气或氩气。根据本发明的某些方面，所述药物制剂在给定温度下存储数天、数月或数年后保持相对稳定。例如，在本发明的某些示例性实施方案中，在存储至少3、6、9或更多月后高百分比的抗体(例如90%，95%，96%或更多)保持为其天然形式。可测量(例如通过SE-HPLC，或本领域所知的任何其它方法)天然形式的抗体的百分比。抗体稳定性被维持的存储温度可以是，例如-801:，-401:，-301:，-201:，01:，51:，251:，371:，451:或更高。通过阅读随后的详细描述，本发明的其它实施方案将变得显然。发明详述在描述本发明之前，要理解本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可变化。还要理解本申请中所使用的命名仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不意在为限制性的，因为本发明的范围将仅受所附的权利要求所限。除非另外定义，本申请中所使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同的含义。如本申请中所使用的，当用于指具体引述的数值时，术语”大约”指此值可以与所述数值相差不超过1%。例如，如本申请中所使用的，表述”约100”包括99和101以及之间的所有值(例如99.1，99.2，99.3，99.4等)。
虽然可使用任何与本文中所描述的那些相似或等同的方法和材料来实施或测试本发明，优选的方法和材料是现在所描述的。本文中所提及的所有出版物都通过引用而以其全部并入本申请。在描述本发明之前，要理解本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可变化。还要理解本申请中所使用的命名仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不意在为限制性的，因为本发明的范围将仅受所附的权利要求所限。除非另外定义，本申请中所使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同的含义。如本申请中所使用的，当用于指具体引述的数值时，术语”大约”指此值可以与所述数值相差不超过1%。例如，如本申请中所使用的，表述”约100”包括99和101以及之间的所有值(例如99.1，99.2，99.3，99.4等)。虽然可使用任何与本文中所描述的那些相似或等同的方法和材料来实施或测试本发明，现在描述优选的方法和材料。药物制剂如本申请中所使用的，表述”药物制剂”是指至少一种活性成分(例如，能够在人或非人动物中产生生物学效应的小分子，大分子，化合物等)和至少一种非活性成分的组合，当所述非活性成分与所述活性成分和/或一种或多种其它非活性成分组合时，适于向人或非人动物治疗性施用。如本申请中所使用的，术语”制剂”是指”药物制剂”，除非特别另行说明。本发明提供了药物制剂，其包含至少一种治疗性多肽。根据本发明的一些实施方案，所述治疗性多肽是特异性结合人神经生长因子(hNGF)的抗体或其抗原结合片段。更具体地，本发明包括药物制剂，其包含:(i)特异性结合hNGF的人抗体；(ii)非离子表面活性剂；和(iii)至少一种碳水化合物。下面详细描述本发明中所包括的具体示例性成分和制剂。在本发明的一些实施方案中，“表面活性剂”可以是非离子表面活性剂，其选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯和聚乙二醇。在一些实施方案中，本发明的药物制剂可以是流体制剂。如本申请中所使用的，表述”流体制剂”是指至少两种成分的混合物，其在约5°C至约45°C主要以流体状态存在。流体制剂特别包括液体制剂。流体制剂可以是低、中等或高粘度的，这取决于它们的特定组成。
特异性结合hNGF的抗体本发明的药物制剂可包含特异性结合hNGF的人抗体，或其抗原结合片段。如本申请中所使用的，术语”hNGF”是指人神经生长因子，其具有SEQ ID N0:2中所示的氨基酸序列，其由SEQ ID NO:1中所示的核酸序列编码。如本申请中所使用的，术语”抗体” 一般意在指包含四条多肽链(通过二硫键互相连接的两条重⑶链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如IgM);然而，术语”抗体”的定义中也涵盖仅由重链组成的免疫球蛋白分子(即缺少轻链)。每条重链包含重链可变区(在本文中简称为HCVR或Vh)和重链恒定区。所述重链恒定区包含三个结构域，CH1, Ch2和Ch3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中简称为LCVR或\)和轻链恒定区。所述轻链恒定区包含一个结构域(CLl)。所述V1^P'区域可被进一步细分为高变区，称作互补决定区(CDRs)，所述高变区被更保守的区域(称作框架区(FR))穿插。每个
Vl都是由三个⑶R和四个FR构成的，它们以下列顺序从氨基端至羧基端排列:FR1，⑶R1，FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4。除非特别另行说明，如本申请中所使用的，术语”抗体”应当被理解为涵盖完整的抗体分子以及其抗原结合片段。如本申请中所使用的，术语抗体的”抗原结合部分”，抗体的”抗原结合片段”等包括任何天然产生的、酶促可获得的、合成的、或经遗传加工的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。如本申请中所使用的，术语抗体的”抗原结合部分”或”抗体片段”是指抗体的一个或多个片段，其保持特异性结合hNGF的能力。如本申请中所使用的，”分离的抗体”意在指基本上不含具有不同的抗原特异性的其它抗体的抗体(例如特异性结合hNGF的分离的抗体基本上不含特异性结合除hNGF之外的抗原的抗体)。术语”特异性结合”等是指抗体或其抗原结合片段与抗原形成复合物，其在生理条件下是相对稳定的。可通过至少约IxlO-6M或更大的解离常数来表征特异性结合。用于确定两个分子是否特异性结合的方法是本领域中熟知的，且包括例如，平衡透析，表面等离子共振等。然而，特异性结合hNGF的分离的抗体与其它抗原、例如来自其它物种的NGF分子具有交叉反应活性。在本发明的情境中，结合hNGF以及一种或多种其它抗原的多特异性(例如双特异性)抗体被认为”特异性结合”hNGF。此外，分离的抗体可基本上不含其它细胞材料和/或化学品。可包括在本发明的药物制剂中的示例性抗hNGF抗体显示在US20090041717中。根据本发明的一些实施方案，抗hNGF抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDN0:6的氨基酸序列的重链互补决定区(HCDR) 1，具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HCDR2和具有SEQ ID N0:10的氨基酸序列的HCDR3。根据本发明的一些实施方案，抗hNGF抗体或其抗原结合片段，包含具有SEQ IDNO: 14的氨基酸序列的轻链互补决定区(IXDR) 1，具有SEQ ID N0:16的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的LCDR3。 在一些实施方案中，抗hNGF抗体或其抗原结合片段，包含HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 结构域，其分别选自 SEQ ID N0:6 - 8 - 10/SEQ ID NO: 14 - 16 - 18。在一些实施方案中，抗hNGF抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区(HCVR)，其具有选自SEQ ID NO:4和20的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗hNGF抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区(LCVR)，其具有选自SEQ ID NO: 12和22的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗hNGF抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:4/12和20/22的HCVR/LCVR氨基酸序列对。在本申请实施例中使用的非限制性示例性抗体被称作”mAbl”。US20090041717中也引用了此抗体，并且如本文中所描述的，其包含具有SEQ ID NO:20/22的HCVR/LCVR氨基酸序列对，和分别由SEQ ID NO:6 - 8 - 10/SEQ ID NO: 14 - 16 - 18所表示的HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 结构域。本发明的药物制剂中所包含的抗体或其抗原结合片段的量可取决于所述制剂所需的特定特性、以及意欲使用所述制剂的具体情况和目的而变化。在一些实施方案中，所述药物制剂可含有约0.01mg/mL至约500mg/mL抗体；约lmg/mL至约500mg/mL抗体；约5mg/mL 至约 400mg/mL 抗体；约 5mg/mL 至约 200mg/mL 抗体；约 25mg/mL 至约 180mg/mL抗体；约25mg/mL至约150mg/mL抗体；或约50mg/mL至约180mg/mL抗体。在一些实施方案中，所述药物制剂可含有约0.lmg/mL至约100mg/mL抗体；约0.2mg/mL至约75mg/mL抗体；约0.6mg/mL至约60mg/mL抗体。例如,本发明的制剂可含有约0.lmg/mL;约0.2mg/mL;约 0.6mg/mL;约 lmg/mL;约 2mg/mL;约 5mg/mL;约 10mg/mL;约 15mg/mL;约 20mg/mL;约 25mg/mL;约 30mg/mL;约 35mg/mL;约 40mg/mL;约 45mg/mL;约 50mg/mL;约 55mg/mL;约60mg/mL;约 65mg/mL;约 70mg/mL;约 75mg/mL;约 80mg/mL;约 85mg/mL;约 86mg/mL;约87mg/mL;约 88mg/mL;约 89mg/mL;约 90mg/mL;约 95mg/mL;约 100mg/mL;约 105mg/mL;约110mg/mL;约 115mg/mL;约 120mg/mL;约 125mg/mL;约 130mg/mL;约 131mg/mL;约 132mg/mL;约 133mg/mL;约 134mg/mL;约 135mg/mL;约 140mg/mL;约 145mg/mL;约 150mg/mL;约155mg/mL;约 160mg/mL;约 165mg/mL;约 170mg/mL;约 175mg/mL;约 180mg/mL;约 185mg/mL;约190mg/mL;约195mg/mL;或约200mg/mL特异性结合hNGF的抗体或其抗原结合片段。赋形剂和pH本发明的药物制剂包含`一种或多种赋形剂。如本申请中所使用的，术语”赋形剂”指加入所述制剂中以提供所需的稠度，粘性或稳定效果的任何非治疗性试剂。在一些实施方案中,本发明的药物制剂包含缓冲剂，其适于维持约4.5至约5.6的PH范围。适合用于本发明的制剂中的示例性缓冲剂包括，例如醋酸盐缓冲剂。在一个实施方案中，以IOmM的浓度制备所述醋酸盐缓冲剂。本发明的药物制剂中所含有的醋酸盐的量可如下变化:约ImM至约50mM;约2mM至约20mM;约3mM至约12mM ;或约10mM。本发明的药物制剂还可包含一种或多种碳水化合物，例如一种或多种糖。所述糖可以是还原糖或非还原糖。”还原糖”包括例如具有酮基或醛基并且含有反应活性半缩醛基(其允许所述糖作为还原剂起作用)的糖。还原糖的具体实例包括果糖，葡萄糖，甘油醛，乳糖，阿拉伯糖，甘露糖，木糖，核糖，鼠李糖，半乳糖和麦芽糖。非还原糖可包含异头碳，其为乙缩醛并且基本上不与氨基酸或多肽反应而引发美拉德反应。非还原糖的具体实例包括蔗糖，海藻糖，山梨糖，三氯蔗糖，山梨醇，松三糖和棉子糖。糖酸包括，例如，葡糖二酸，葡糖酸和其它多羟基的糖以及它们的盐。本发明的药物制剂中所含有的糖的量将取决于具体情况和使用所述制剂的所欲目的而变化。在一些实施方案中，所述制剂可含有约0.1%至约20%糖；约0.5%至约20%糖；约1%至约20%糖；约2%至约15%糖；约3%至约10%糖；约4%至约10%糖；或约5%至约10%糖.例如，本发明的药物制剂可包含约0.5%;约1.0%;约1.5%;约2.0%;约2.5%;约 3.0%;约 3.5%;约 4.0%;约 4.5%;约 5.0%;约 5.5%;约 6.0%; 6.5%;约 7.0%;约 7.5%;约
8.0%;约 8.5%;约 9.0%;约 9.5%;约 10.0%;约 10.5%;约 11.0%;约 11.5%;约 12.0%;约
12.5%;约 13.0%;约 13.5%;约 14.0%;约 14.5%;约 15.0%;约 15.5%;约 16.0%; 16.5%;约
17.0%;约 17.5%;约 18.0%;约 18.5%;约 19.0%;约 19.5%;或约 20.0% 糖(例如蔗糖)。本发明的药物制剂还可包含一种或多种表面活性剂。如本申请中所使用的，术语”表面活性剂”是指降低其所溶解在之中的流体的表面张力和/或降低油和水之间的界面张力的物质。表面活性剂可以是离子的或非离子的。可被包括在本发明的制剂中的示例性非离子表面活性剂包括，例如烷基聚(环氧乙烷)，烷基多聚葡萄糖苷(例如辛基葡萄糖苷和癸基麦芽糖苷)，脂肪醇例如鲸蜡醇和油醇，椰油酰胺MEA，椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。可被包括在本发明的制剂中的具体非离子表面活性剂包括，例如聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯28，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯65，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯81和聚山梨醇 酯85;泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407;聚氧丙烯氧化乙烯甘油醚(polyethylene-polypropylene glycol);或聚乙二醇(PEG)。聚山梨醇酯 20也已知为TWEEN20，山梨醇酐月桂酸酯和聚氧化乙烯山梨醇酐单月桂酸酯。本发明的药物制剂中所包含的表面活性剂的量可取决于所述制剂所需的特定特性、以及意欲使用所述制剂的具体情况和目的而变化。在一些实施方案中，所述制剂可含有约0.01%至约10%表面活性剂；约0.05%至约5%表面活性剂；或约0.1%至约1%表面活性剂。例如，本发明的制剂可包含约0.01%;约0.02%;约0.03%;约0.04%;约0.05%;约0.06%;约 0.07%;约 0.08%;约 0.09%;约 0.10%;约 0.11%;约 0.12%;约 0.13%;约 0.14%;约0.15%;约 0.16%;约 0.17%;约 0.18%;约 0.19%;约 0.20%;约 0.21%;约 0.22%;约 0.23%;约0.24%;约0.25%;约0.26%;约0.27%;约0.28%;约0.29%;或约0.30%表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)。本发明的药物制剂具有约4.0至约6.0的pH范围。例如，本发明的制剂可具有约
4.2;约 4.4;约 4.6;约 4.8;约 5.0;约 5.2;约 5.4;约 5.6;约 5.8;或约 6.0 的 pH。示例性制剂根据本发明的一个方面，药物制剂包含:(i)特异性结合hNGF的人抗体(例如mAbl) ; (ii)醋酸盐；和(iii)糖(例如蔗糖)。特别地，本发明的这一方面所涵盖的非限制性示例性实施方案显示在表I中。表I
包卞iiiApi,醱气盐和产糖巧示〒性，物》丨剂mAbl 5 Si MO 15§ 5 SO IW 15§ 5 50 MO I 5 Si 100 150
fmg/ml>___________________________________________
醋酸盐 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
(mM)_________________
蔗糖 222 2 4 4 4 4 6 6 6 6 888 8(%)
根据本发明的另一个方面，药物制剂包含:(i)特异性结合hNGF的人抗体(例如mAbl) ; (ii)醋酸盐；(iii)糖(例如鹿糖)；和(iv)表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)。特别地，本发明的这一方面所涵盖的非限制性示例性实施方案显示在表2A和2B中。表2A
权利要求
1.药物制剂，其包含:(i)特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体；(ii)非离子表面活性剂；和(iii)碳水化合物。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述碳水化合物为糖。
3.权利要求2的药物制剂，其中所述糖选自蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖和海藻糖。
4.权利要求3的药物制剂，其中所述糖为蔗糖。
5.权利要求1的药物制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
6.权利要求5的药物制剂，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯20。
7.权利要求6的药物制剂，还包含至少一种氨基酸，其选自组氨酸或精氨酸。
8.权利要求1-7任一项的药物制剂，还包含约ImM至约50mM的醋酸盐。
9.药物制剂，其包含:⑴约0.1至100mg/mL的特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.01至1.0%的聚山梨醇酯20;和(iii)约I至20%的蔗糖。
10.权利要求9的药物制剂，其包含:⑴约0.2至75mg/mL的特异性结合hNGF的人抗体；( )约0.02至0.5%的聚山梨醇酯20;和(iii)约5至10%的蔗糖。
11.权利要求10的药物制剂，其包含:⑴约0.6-60mg/mL的特异性结合hNGF的人抗体；(ii)约0.05%聚山梨醇酯20;和(iii)约8%的蔗糖。
12.权利要求8-10任一项的药物制剂，还包含约1.0mM至约50mM的醋酸盐。`
13.权利要求12的药物制剂，其包含在玻璃小管或注射器或塑料小管或注射器中。
14.权利要求13的制剂，其中所述玻璃小管是经二氧化硅涂覆的玻璃小管。
15.权利要求14的制剂，其中以惰性气体填充所述玻璃小管内的顶部空间以去除氧气。
16.权利要求15的制剂，其中所述惰性气体为氩气或氮气。
17.权利要求8或12任一项的药物制剂，其被包含在自动注射器或微注入器中。
18.权利要求13的药物制剂，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
19.权利要求18的药物制剂，其中所述注射器为低钨注射器。
20.权利要求19的药物制剂，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
21.权利要求1-20任一项的药物制剂，其中所述特异性结合hNGF的人抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中所述HCVR包含重链互补决定区，其包含SEQID N0:6、8和10的氨基酸序列，并且其中所述LCVR包含轻链互补决定区，其包含SEQ IDNO: 14、16和18的氨基酸序列。
22.权利要求21的药物制剂，其中所述特异性结合hNGF的人抗体包含重链和轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对，其选自:(i)SEQ ID NO:20/22;和(ii)SEQ ID N0:4/12。
23.药物制剂，其包含:⑴约0.1-lOOmg/mL特异性结合hNGF的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO: 20/22的重链和轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对；(ii)约0.05%聚山梨醇酯20; (iii)约8%蔗糖；和(iv)约IOmM醋酸盐。
24.权利要求1-23任一项的药物制剂，其中所述制剂的pH范围为约4.5至5.6。
25.权利要求24的药物制剂，其中所述制剂的pH为5.0。
26.权利要求1-25任一项的药物制剂，其中静脉内或皮下施用所述制剂。
27.权利要求1-26任一项的药物制剂在制备用于治疗、 预防和/或缓解与NGF活性或NGF活化相关的任意疾病或病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了包含特异性结合人神经生长因子(hNGF)的人抗体的药物制剂。除抗hNGF抗体外，所述制剂可含有至少一种非离子表面活性剂，至少一种糖和醋酸盐。本发明的药物制剂在存储数月后显示出实质程度的抗体稳定性。
文档编号C07K16/22GK103108656SQ201180040615
公开日2013年5月15日 申请日期2011年7月11日 优先权日2010年7月14日
发明者S·沃尔什, T·波托基, D·迪克斯, R·希文德兰 申请人:瑞泽恩制药公司