专利名称：吡咯并嘧啶化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域。例如，本发明涉及某些吡咯并嘧啶化合物、含有所述化合物的组合物及其用途。这些吡咯并嘧啶化合物能有效地抑制JAK激酶的活性。
背景技术：
詹纳斯激酶(JAK)家族是公知的非受体酪氨酸激酶家族之一。JAK家族可以通过细胞因子与细胞表面受体的结合而被激活。然后活化的Jak可以启动细胞内信号级联。Jak家族以及信号转导与转录激活因子(Signal Transducers and Activators ofTranscription, STAT)参与众多细胞因子的信号传导途径。已经证明JAK/STAT途径在炎性疾病如呼吸道炎性疾病、多发性硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎症性肠病、变态反应、自身免疫性疾病和其它免疫反应中发挥作用。JAK/STAT途径例如JAK3/STAT也可以在癌症中发挥作用。因此，Jak家族的抑制剂被广泛研究并公开用于治疗或预防炎性疾病或癌症。詹纳斯激酶家族的蛋白酪氨酸激酶(JAK)可在参与免疫应答的细胞的增殖和功能的细胞因子依赖性调节中发挥作用。对于哺乳动物而言，已经报道了 JAK家族成员:JAKl (也称为詹纳斯激酶-1)、JAK2 (也称为詹纳斯激酶-2)、JAK3 (也称为詹纳斯激酶，白细胞；JAKL;L-JAK和詹纳斯激酶-3)和TYK2(也称为蛋白酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小可以为120至140kDa，包含七个保守的JAK同源(JH)结构域；这些结构域中的一个可以是功能催化激酶结构域，另一个可以是可能发挥调节功能和/或用作STAT的停靠位点的假激酶结构域(Scott, Godshall 等人,Clin.Diagn.Lab.1mmunol, 9 (6): 1153-1159，2002)。虽然JAK1、JAK2和TYK2可被广泛表达，但是据报道JAK3例如在天然杀伤细胞(NK)和非静息T细胞中表达，这提示 了其在淋巴活化中的作用(Kawamura, M., D.ff.McVicar等人，“L-JAK—一种在天然杀伤细胞和活化的白细胞中表达的詹纳斯家族蛋白酪氨酸激酶一的分子克隆(Molecular cloning of L-JAK, a Janus family prote in-tyro sine kinaseexpressed in natural killer cells and activated leukocytes).’Troc Natl Acad SciUSA91(14):6374-8, 1994)。据报道JAK/STAT途径在哮喘反应、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎和其它有关的下呼吸道的炎性疾病中发挥作用(“哮喘中的JAK-STAT信号发放(JAK-STAT signaling inasthma).”J Clin Investl09 (10): 1279-83，2002)。JAK/STAT 途径还在眼的炎性疾病 / 病症中发挥作用，所述眼的炎性疾病/病症包括、但不限于虹膜炎、眼色素层炎、巩膜炎、结膜炎以及慢性变应性反应。因此，抑制JAK激酶可在这些疾病的治疗性处置中具有有益作用。还认为抑制JAK激酶在患有皮肤免疫性障碍如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗益处。在寻常型银屑病(最常见的银屑病形式)中，已经被广泛认可的是，活化的T淋巴细胞对疾病及其相关的银屑病斑块的维持而言可能是重要的(Gottlieb，A.B.等人，NatRev Drug Disc.，4:19-34，2005)。银屑病斑块可含有明显的免疫浸润物(包括白细胞和单核细胞)以及具有增加的角质细胞增殖的多表皮层。虽然在银屑病中免疫细胞的初始活化可通过不明确的机制出现，但是已经报道除了各种趋化因子和生长因子以外，其维持还依赖于许多炎症细胞因子(JCI，113:1664-1675,2004)。这些因子中有许多(包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18和-23以及GM-CSF和IFNg)可通过詹纳斯(JAK)激酶发信号(Adv Pharmacol.47:113-74，2000)。因此，在JAK激酶水平上阻断信号转导可在患有银屑病或其它免疫性皮肤障碍的患者中产生治疗益处。对于开发用于人癌症的治疗而言，在JAK激酶水平上阻断信号转导也可具有前景。可激活信号转导物gpl30的白介素6(IL-6)家族的细胞因子对于人多发性骨髓瘤(MM)细胞而言是主要的存活和生长因子。认为gpl30的信号转导包括JAK1、JAK2和TYK2以及下游效应子STAT3和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。在用JAK2抑制剂TyrphostinAG490处理的IL-6依赖型丽细胞系中，JAK2激酶活性以及ERK2和STAT3磷酸化可被抑制。此外，还可抑制细胞增殖并且可诱导细胞凋亡(De Vos, J.，M.Jourdan等人，“JAK2酪氨酸激酶抑制剂tyrphostin AG490在骨髓瘤细胞中下调促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和信号转导与转录激活因子(STAT)途径并诱导细胞凋亡(JAK2tyrosine kinase inhibitortyrphostin AG490downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) andsignal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and inducesapoptosis in myeloma cells)，，Br J Haematol 109 (4):823-8, 2000)。但是，在一些情况中，AG490可诱导肿瘤细胞的休眠，然后可保护它们避免死亡。已经表明，抑制JAK2酪氨酸激酶对于患有骨髓增生性障碍的患者是有益的(Levin等人，Cancer Cell, vol.7:387-397，2005)。骨髓增生性障碍(MPD)可包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多(essential thrombocythemia, ET)、伴有骨髓纤维化的骨髓外化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis, MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-单细胞白血病(CMML)、嗜酸性细胞增多综合征(HES)和系统性肥大细胞病(SMCD)。尽管认为骨髓增生性障碍(如PV、ET和MMM)是由造血祖细胞的获得性体细胞突变造成的，但尚不知晓这些疾病的遗传基础。然而，已有报道，大部分PV患者和相当数量的ET和MMM患者的造血细胞 在JAK2酪氨酸激酶中具有频发体细胞活化突变。还已经报道，用小分子抑制剂抑制JAK2V617F激酶导致了造血细胞增殖的抑制，这提示JAK2酪氨酸激酶可能是PV、ET和MMM患者的药理 学抑制的潜在靶点。发明简述本发明提供了至少一种式⑴的化合物:
权利要求
1.至少一种式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中m是I ο
3.根据权利要求1或2所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1选自烷基和环烃基，其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代:任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C(0)R\ -C(0)0R\ -CN、-C(O)NReRd、卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd, -NReC(O) R\ -NReC(O) 0Rb、-NReC(O)NRcRd, -NReS (O)nRf、-ReS (O) nNRcRd、-NO2、-ORb、-S (0) nRf 和-S (0) nNRcRd。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1是烷基，其任选被一个或多个选自链烯基、炔基和环烃基的基团取代。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1是环烃基。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代:任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C (O) Ra、-C (O) ORb、-CN、-C (O) NRcRd,卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd, -NReC(O) R\ -NReC(O) 0Rb、-NReC(O)NRcRd, -NReS (O)nRf、-NReS (O) nNRcRd、-NO2、-ORb、-S (0) nRf 和-S (0) nNRcRd。
7.根据权利要求1至5中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中 R2 是-C(O)NRcRd 或-S (O)nNRcRd, Ra、Rc和Rd各自独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、任选被取代的芳基、任选被取代的齒代烷基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基， 或者Re和Rd与它们所连接的氮一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的基团取代，其中该杂环任选进一步包含I或2个另外的选自N、O和S的杂原子。
8.根据权利要求7所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是-C(O)NRf, Rc和Rd各自独立地选自:烧基；任选被一个或多个选自-CN、卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的苯基；任选被-OH取代的茚满基；和四氢吡喃基。
9.根据权利要求7所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是-S (O)nNRcRd,其中η是2，Rc和Rd各自独立地选自H和烷基，或者R。和Rd与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基。
10.根据权利要求1至5中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是-S(O)nRf，其中η是2，Rf是烷基；任选被一个或多个选自卤素、-CN、-NO2和-ORb的基团取代的苯基，其中Rb是-H或烷基；或环烃基。
11.根据权利要求1至2中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成吲哚啉基或形成与吡啶稠合的咪唑酮基，其中所述的吲哚啉基和吡啶任选被-CN取代。
12.根据权利要求1至6中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是选自以下的芳基或杂芳基:
13.根据权利要求12所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是选自以下的芳基或杂芳基:
14.根据权利要求13所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中r2是
15.根据权利要求14所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是
16.根据权利要求13所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐， 其中R2是
17.根据权利要求16所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是
18.根据权利要求13所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是吡嗪基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代:_CN、烷氧基、吗啉代、吡唑基、咪唑基和-NITRd，其中IT和Rd各自独立地选自各自任选被-OH取代的环烃基和烷基。
19.根据权利要求13所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是哒嗪基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代:_CN、卤素和卤代烷基。
20.根据权利要求13所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R2是嘧啶基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代:_CN、卤素、-NO2、-ORb和-NITRd,其中Rb、IT和Rd各自独立地选自-H和烷基。
21.根据权利要求1至20中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1选自Cu烷基、烯丙基、炔丙基和环丙基，其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代:任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烃基、-C(0)R\ -C(0)0R\ -CN、-C(O)NReRd、卤素、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、-NRcRd, -NReC (O) R\ -NReC (O)0Rb、-NReC (O) NRcRd, -NReS (O) nRf、-NReS (O) nNRcRd、-NO2, _0Rb、-S (0) nRf 和-S (0) nNRcRd。
22.根据权利要求21所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
23.根据权利要求1至22中任意一项所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中带有-N 1) (R2)基团的绝对立体中心是R-异构体。
24.选自化合物I至2 60的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
25.药物组合物，其包含权利要求1至24中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
26.抑制至少一种选自JAKl、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的方法，其包括使所述的至少一种激酶与有效量的权利要求1至24中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。
27.治疗个体的对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的炎性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1至24中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
28.治疗个体的对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的癌症的方法，其包括给需要其的所述个体施用有效量的权利要求1至24中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
29.治疗个体的对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的癌症的方法，其包括: 给需要其的所述个体施用有效量的权利要求1至24中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，和 给所述个体施用一定量的抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂与所述的权利要求1至24中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐不同。
30.权利要求1至24中任意一项的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗对抑制至少一种选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有响应的炎性疾病或癌症。
全文摘要
本申请公开了能抑制JAK激酶的式(I)的吡咯并嘧啶化合物，其中R1、R2和m如说明书中所定义。还公开了含有所述吡咯并嘧啶化合物的药物组合物和所述吡咯并嘧啶化合物在治疗障碍或疾病如炎性疾病和癌症中的用途。
文档编号C07D405/04GK103119045SQ201180040092
公开日2013年5月22日 申请日期2011年8月18日 优先权日2010年8月20日
发明者苏慰国, 邓伟, 李金水, 纪建国 申请人:和记黄埔医药(上海)有限公司