专利名称：四氢化萘和二氢化茚衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及四氢化萘和二氢化茚衍生物、包含这类四氢化萘和二氢化茚衍生物的药物组合物，以及这类四氢化萘和二氢化茚衍生物用于治疗目的的用途。所述四氢化萘和二氢化茚衍生物是GlyTl抑制剂。在人的中枢神经系统(CNS)中在许多疾病状态中已经牵涉谷氨酸能途径的功能障碍，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。 这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸(glutamate)不存在时，甘氨酸(glycine)突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyTl和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyTl和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl在这些区域以及前脑部位(例如皮质、海马、隔膜和丘脑)中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了 GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyTl参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4,-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。分子克隆技术进一步揭示出GlyTl三种变异体(称为GlyT_la、GlyT-1b和GlyT-1c)的存在，它们每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。根据临床报道，GlyTl在前脑区域中的生理作用显示出GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果，提示选择性GlyTl抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。本领域中已经知道了许多甘氨酸转运体抑制剂，例如:
权利要求
1.式(I)化合物或其生理上耐受的盐::蹲::< ⑴
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中A为苯环或为选自下列5或6元杂环的环:
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烧基、C3-C12-环烧基或任选取代的C3-C12-杂环基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为键。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W为键且Y为键。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W为键且Y为-NR9-。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中X1为-O-，且A2为C1-C4亚烷基，或X1为C1-C4亚烷基且A2为键。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S (O) [NR9-A2-X1-或 R1-S (O)「X1-。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其具有下式
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其具有下式之一
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其具有下式
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Y1为亚甲基或1，2-亚乙基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R4a为C1-C6烷基、C3-C12环烷基或Cg-C12杂环基。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R4a为与Y1中的碳原子连接的C1-C4-亚烧基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R4a为氢或C1-C6-烷基。
19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b—起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子代替。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中X2为CR12aR1'
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中X3为键。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R12a为氢或C1-C6烷基且R12b为氢或C1-C6烧基。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R12a、R12b一起为任选取代的C1-C4亚烷基。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，其具有下式
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物,其中R9为氢；或者R9为与X1中的碳原子连接的C1-C4-亚烷基，并且X1为C1-C4-亚烷基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中η为O或I。
28.如权利要求1所述的化合物，其中: A为苯环；R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基； W为键； A1为键；Q 为-S (O) 2-； Y为-NR9-或键； A2为C1-C4亚烷基或键； X1为-O-或C1-C4亚烷基； R2为氢或卤素； R3为氢； Y1为任选取代的C1 -C4亚烷基； R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基或C3-C12-杂环基；或 R4a为与Y1中的碳原子连接的任选取代的C1-C4亚烷基； R4b为氢；或 R4a、R4b 一起为C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子代替； X2 为 CR12aR12b ； X3为键； R5为任选取代的苯基； η为O或I ; R9为氢；或 R9为与X1中的碳原子连接的C1-C4亚烷基，且X1为C1-C4亚烷基； R12a为氢;且 R12b为氢；或 j^l2a j^l2b 一起为C1-C4亚烷基。
29.如权利要求1所述的化合物，其为: N-[2-[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]氧基乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺； N-[2-[3-节基-2-(甲基氨基甲基)二氢化却-5-基]氧基乙基]环丁烧横酸胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-卩比唑-4-磺酰胺； N-[ [3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺； N-[[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]环丁烷磺酰胺； N-[2-[3-节基-2-(甲基氨基甲基)二氢化却-5-基]乙基]环丁烧横酸胺； N-[[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺； N-[[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺； N-[2-[3-苄基-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺； N-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]氧基乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺； N-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]氧基乙基]环丁烷磺酰胺； N-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺； N-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺； N-[[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺； N-[2-[3-节基-6-氣_2_ (甲基氛基甲基)二氧化却-5-基]乙基]-1-环丙基-甲烧磺酰胺； N-[[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]环丁烷磺酰胺； N- [2- [3-节基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化却-5-基]乙基]环丁烧磺酰胺；N-[[3-苄基-6-氟-2-(甲 基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺； N-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺； N- [ [3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺； N-[2-[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基甲基)二氢化茚-5-基]乙基]-1-甲基-吡唑-4-磺酰胺； N_[2_[2_(氣杂环丁烧-1-基甲基)_3_节基_ 二氧化却-5-基]氧基乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺； N-[2_ [2_ (氣杂环丁烧-1-基甲基)_3_节基-二氧化却-5-基]氧基乙基]环丁烧横酰胺； N-[2-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3_苄基-二氢化茚-5-基]氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺；
30.用于治疗的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
31.药物组合物，其包含载体和权利要求1-29中任一项的化合物。
32.在需要其的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyTl的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-29中任一项的化合物。
33.权利要求1-29中任一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyTl的药物中的用途。
34.在需要其的哺乳动物患者中治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物。
35.权利要求1-29中任一项的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
36.用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法中的权利要求1-29中任一项的化合物。
37.根据权利要求31-365中任一项中所述的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
38.根据权利要求31-37中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍是认知障碍例如痴呆、认知减退或注意力缺陷障碍。
39.根据权利要求38中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍是注意力缺陷障碍伴有过度反应。
40.根据权利要求31-36中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍是焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症、双相性精神障碍、精神分裂症或精神病。
41.式(II)的化合物:
全文摘要
本发明涉及式(I)的四氢化萘和二氢化茚衍生物或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含这类四氢化萘和二氢化茚衍生物的药物组合物，以及这类四氢化萘和二氢化茚衍生物用于治疗目的的用途。所述四氢化萘和二氢化茚衍生物都是GlyT1抑制剂，。
文档编号C07C311/03GK103180299SQ201180039972
公开日2013年6月26日 申请日期2011年8月12日 优先权日2010年8月13日
发明者U.朗格, W.安贝格, M.奥克泽, B.贝尔, F.波尔基, C.哈钦斯 申请人:Abbvie德国有限责任两合公司, Abbvie 公司