专利名称：5－氯－2,3－二氢－1h－茚－1－酮的制备方法
背景技术：
本发明提供了5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的改进的制备方法。所述二氢化茚-1-酮适于用作制备杀节肢动物的噁二嗪的中间体，所述噁二嗪是例如在WO 92/11249中公开的7-氯-2，5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1，2-e][1，3，4]噁二嗪-4a(3H)-甲酸甲酯。
在Olivier，M.；Marechal，E.的Bulletin de la SocieteChimique de France(1973)，11，3096-3099中公开了5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备方法，其中在180℃用氯化铝和氯化钠的混合物处理3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(也称作3，4′-二氯苯基·乙基酮)。尽管在该参考文献中公开的方法由本发明方法中使用的相同的前体开始，但是需要使用大量的氯化铝和氯化钠是难以操作的，特别是在所需升高的温度下以工业化规模生产是难以操作的。此外，未使用的氯化铝和氯化钠反应物以及所需反应中的副产物存在实际的处理问题。
发明概述本发明涉及使副产物反应和产物分解最小化并使产率和产品纯度最大化的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的改进的制备方法，该方法包括在90-150℃向硫酸中加入在惰性溶剂中的3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮的溶液。
在另一具体实施方案中，本发明涉及5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的改进的制备方法，该方法包括任选地在惰性溶剂存在下，在200-425℃，使3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮与固体酸催化剂在连续流动反应器中接触。本发明的方法以下列反应式表述。
发明详述在本发明方法中，在约90-150℃将3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(下文中称作反应物)与硫酸接触，或者在200-425℃与固体酸催化剂接触。据信在这些条件下，反应物将迅速消除HCl，形成中间体，可能是1-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮。此外，据信该中间体然后沿着至少两种竞争途径进行可能的反应一种途径是分子内环化形成所需的5-氯-2，3-二氢-1H-1-酮(下文称作产物)，另一种途径是在中间体分子间反应形成不需要的低聚副产物。据信低聚副产物体现了主要的产率损失。据信在上述条件下，反应物脱氯化氢的速度比中间体反应形成产物或副产物的速度快。
在使用硫酸的本发明具体实施方案中，已发现通过限制向反应混合物中添加反应物的速度以及通过在惰性溶剂中稀释反应物可以增加产物的产率。据信，降低向反应混合物中添加反应物的速度以及以稀释液的形式向反应混合物中添加反应物可以降低反应混合物中中间体的浓度。中间体分子内环化(形成所需产物)的速度不受中间体浓度的影响，而中间体分子间反应的速度(形成不需要的低聚副产物)则随着中间体浓度的减少而降低。
在使用硫酸的本发明具体实施方案中，向反应混合物中添加反应物的速度为每升硫酸每小时约0.05-1.0摩尔3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(以95重量％浓硫酸计)。添加速度更快时，由于更多地形成了低聚副产物，产物的产率低至无法接受。添加速度更慢时，该方法对于工业化操作来说变得不切实际的慢，尽管可以保持产物的高产率。优选的反应物的添加速度为约每升硫酸每小时约0.05-0.5摩尔反应物，更优选为约每升硫酸每小时0.1-0.3摩尔反应物。
在使用硫酸的本发明具体实施方案中，当与硫酸接触时，反应物3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮为在惰性溶剂中的溶液形式。除了在所选具体溶剂中的溶解度，反应物在溶剂中的浓度没有限制。反应物在溶剂中以任何浓度稀释都比固体反应物直接与硫酸接触获得更好的产率。对于最大产率而言，高度稀释是优选的；稀释仅受到实际考虑事项如操作大反应体积的困难和超大反应装置的造价的限制。浓度优选为0.1-1.0摩尔，更优选0.2-0.5摩尔。
与硫酸一起使用的溶剂可以是任何对反应物以及反应条件惰性的溶剂，包括例如烷烃如戊烷、庚烷、辛烷、石油醚和氯代烷烃如二氯甲烷。优选直链烷烃。
当将3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮的溶液加至硫酸中时，反应温度为约90-150℃。已发现在更低的温度下，由于形成低聚物并且其它副产物增加，产率低至无法接受。温度超过约150℃，在硫酸存在下，所需产物变得不稳定，并且趋于分解。优选本发明方法在约100-125℃的温度下进行。
本发明方法中使用的硫酸优选为浓硫酸，其分析浓度至少为约95％(重量)。
反应容器和装置可以是任何通常用于化学处理的合适的容器和装置。出于安全防范的考虑，由于溶剂易燃并且反应温度较高，该方法优选在惰性气氛(优选氮气氛)下进行。作为该方法的一部分有盐酸气体发生并且装置应该具有洗气装置以防止HCl逸出到环境中。
加至硫酸中的反应物3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮的总量优选为每升硫酸约20-406克(0.1-2.0摩尔)，更优选为每升硫酸约51-203克(0.25-1.0摩尔)。产物一般分配在硫酸相中，可以通过任何常规方法回收，例如硫酸相在冰上骤冷并经过滤收集分离的固体。
在本发明的一个具体实施方案中，将反应物溶解在高沸点溶剂(沸点高于反应温度)中，并将反应物溶液以小的增量连续加至含有硫酸的反应容器中，反应容器保持在反应温度。产物形成并分配在硫酸相中，同时高沸点溶剂在硫酸相的上面形成另一相。在添加过程中轻轻搅拌混合物。在添加至反应容器中之前，可以任选地将反应物溶液预先加热至反应温度。任选地，在开始添加之前，将高沸点溶剂层盖在硫酸的上面，还任选在例如下述条件下将固体反应物缓缓加入上面的溶剂相中，条件是反应物溶解在高沸点溶剂中，此前反应物与溶剂没有明显的接触。反应物的添加速度和加至反应混合物中的反应物的总量在上文限定的范围内。
在本发明的另一具体实施方案中，将反应物溶解在低沸点溶剂(沸点低于反应温度)中，并将反应物溶液以小的增量连续加至含有硫酸的反应容器中，反应容器保持在反应温度。随着反应物溶液与硫酸的接触，溶剂闪蒸出，回收溶剂并循环用于下一批反应，反应物进行反应形成产物，产物保留在硫酸中。反应物的添加速度和加至反应混合物中的反应物的总量在上文限定的范围内。
在使用固体酸催化剂的本发明具体实施方案中，优选使用惰性载气，在连续流动固定床反应器系统中进行反应。将3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮以熔融物或在惰性溶剂中的溶液形式进料到反应区，所述惰性溶剂是例如1，2-二氯苯、氯苯、1，1，2，2-四氯乙烷、四氢化萘、十氢化萘、硝基苯或二甲苯。优选的溶剂包括1，2-二氯苯、氯苯、四氯乙烷、四氢化萘、十氢化萘或二甲苯。最优选的是，将原料以熔融物或在四氢化萘或1，2-二氯苯中的溶液形式进料。当使用溶剂时，除了在所选择的具体溶剂中的溶解度，反应物在溶剂中的浓度不受限制。
在使用固体酸催化剂的本发明具体实施方案中，可以使用每克固体酸催化剂任何实际流速的3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮。优选的是，使用每克固体酸催化剂每小时0.5-10克3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮的流速。更低的流速实际上很少使用，而更高的流速会使5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的转化率低。
在使用固体酸催化剂的本发明具体实施方案中，可以使用的反应温度为约200-425℃。优选的温度为300-400℃，更优选的温度为340-400℃。
固体酸可以定义为在其表面具有质子或配位不饱和阳离子中心的那些物质(无机试剂作载体的有机反应催化剂，James H.Clark，VCHPublishers，Inc.，NY，1994)。根据上述定义，固体酸催化剂可以广义地分为两类，即固体布郎斯台德酸和固体路易斯酸。前者趋于供给质子，后者显示出接受电子对的趋势(新的固体酸和碱及其催化性质，Tanabe，K.，Misono，M.，Ono，Y.，和Hattori，H.，Elsevier，1989)。有以下不同类型的固体布郎斯台德酸，即1.简单的氧化物(二氧化硅、二氧化铝等)2.混合氧化物(二氧化硅-二氧化铝、沸石等)3.天然与合成粘土矿(蒙脱石等)4.阳离子交换树脂(全氟磺酸树脂等)5.载体上的酸(载于二氧化硅上的硫酸等)
6.含活化水分子的固体(水合硫酸盐等)另一方面，三氟甲烷磺酸钇、载于二氧化硅上的氯化铝等是固体路易斯酸催化剂的一些实例。
在使用固体酸催化剂的本发明具体实施方案中，环化反应可以发生在催化剂的表面。除了所需的环化反应之外，以表面催化为主导的反应可以导致非选择性的分子间反应。分子间反应通常会导致低聚副产物增加。但是，如果使用微孔材料(例如沸石)，环化反应则优于分子间反应，这归因于孔的形状和大小以及反应物吸附性或孔内部的中间部分。催化剂的孔应该是允许反应物和产物扩散在其中，而限制分子间反应形成较大的分子。在微孔材料中，通过钝化外表面可以进一步抑制分子间反应。
适用于本发明的固体酸催化剂是沸石。沸石是复合硅铝酸盐，它具有三维框架结构，将由离子和水占据的空腔包围，这些离子和水可以在沸石基质中高度自由地移动。适用于本发明方法的大多数沸石可以用下式表示((M)2/nO·Al2O3·xSiO2·yH2O)其中M是价态为n的阳离子；x是2或大于2；y是经验数，是由沸石的孔积率和水合度测定的，一般为2-8。在天然沸石中，M一般是Na、Ca、K、Mg和Ba。阳离子M松散地与结构结合，并且经常可以通过常规的离子交换完全或部分地被氢或其它阳离子置换。当M完全或主要被氢置换时，沸石被称作酸式并且被称作H-式。
沸石结构由在中心含有Al或Si原子并且在角上含有O氧原子的交联四面体构成。那些四面体结合成完全确定的重复结构，该结构包括各种4-、5-、6-、8-、10-和12-元含氧环的结合体。所得到的框架由规整的沟槽和笼构成，它们使催化剂具有有用的孔结构。孔径由形成沸石的沟槽和笼的硅铝酸盐四面体的几何学所决定孔径。对于本发明的目的而言，环优选为10-或12-元环。在合成沸石Y中，公称孔径约为7.4埃；在丝光沸石中，公称孔径约为6.7-7埃；在ZSM-5中，公称孔径约为5.3×5.6埃和5.1×5.5埃。然而实际的孔径可以根据一些因素有一定程度的变化，这些因素是例如水合的程度或金属离子的存在与位置。如果需要，可以按照下述方法测定实际的孔径R.M.Barrer，沸石的水热化学，第1章，第20-27页，Academic Press，New York，1982。有关沸石的详细资料可以从R.Szostak的《分子筛手册》(Nostrand，1992)上获得。
用于本发明方法的沸石必须是酸式或H-式的。这些酸式或H-式沸石可以通过下述方法获得铵交换后煅烧、直接与无机酸进行离子交换或者多价阳离子水解。据信酸在这些沸石上的位置与其催化活性有很大关系。有关酸在沸石中位置的讨论可参见Dwyer的沸石结构、组成和催化，《化学与工业》，(1994年4月2日)，第258-269页。一般来说，这些酸的位置可以是布郎斯台德酸和路易斯酸型的位置，可以是两者中任何一种占主导地位。但是，对于本发明的目的而言，哪种类型酸的位置占主导地位并不重要。
适用于本发明的固体酸催化剂包括HZSM-5、HZSM-11、H-丝光沸石、H-Y和H-Beta，这些催化剂描述于《分子筛手册》中，并且硅与铝的比例在2.0-150的范围内。优选的是硅铝比在15-40范围内的HZSM-5，包括表面经过处理的那些。表1中的实施例27-29中使用的那些沸石的表面处理如US4,752,596(第9栏第25行-第12栏第19行)中所述。尤其是将适用于本发明目的的催化剂进行表面处理使催化剂外表面钝化。该过程可以方便地通过用一种或多种含至少一种选自硅、铝、磷和硼元素的化合物处理催化剂来完成，由此将至少0.05％(重量)的元素沉积在催化剂表面上，详细的方法可参见US4,752,596。所有优选的沸石将能够在上文所述的条件下在其孔结构内吸附3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮分子。
为了制备5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，首先在25毫升批量摇动管反应器中进行固体酸催化剂筛选。该反应在100-300℃用HZSM-5、HY、H-Beta、HASM-11、H-丝光沸石和HL沸石以及三氟甲烷磺酸钇作为催化剂进行。在这一系列实验中，反应物聚合，并且没有形成EK179。根据这些结果认为必须在连续反应器中进行反应。在另一系列实验中(实施例7-29)，为了由3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮制备5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，在连续不锈钢管中进行固体酸催化剂的筛选。
在本发明的另一具体实施方案中，通过用碱处理可以将3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮原料脱氯化氢，并在上述条件下将所得3-(4-氯苯基)丙烯-3-酮环化形成5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮。
实施例1在1升的4颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、温度计、500毫升加液漏斗和回流冷凝器。在加液漏斗的顶部用氮气缓缓吹扫该系统，并由冷凝器的顶部排出到一只水洗瓶。向该烧瓶中加入100毫升浓硫酸(Baker，97％)和50毫升硫酸洗涤的正辛烷。将该混合物缓缓搅拌并用油浴温热至105℃。另外，将在200毫升正辛烷中的10.7克3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(Aldrich，95％)的混合物温热至约40℃，趁热过滤除去少量棕色不溶的固体。然后用3小时，将3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮溶液滴加至硫酸正辛烷混合物中。在此期间，瓶内温度升至108℃，油浴温度升至110-112℃。在添加完成后继续加热5分钟，然后移开油浴。冷却后，倾倒出正辛烷层，并在搅拌下将深红/棕色硫酸层倒在750克碎冰上。过滤收集分离的固体并用水(15×50毫升)洗涤至洗涤液无色。剩余的深黄色固体在约40℃于真空炉内干燥，得到6.69克84％的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(通过HPLC测定(2 5厘米ZorbaxSBC8柱，用70∶30水∶乙腈洗脱，在294nm进行紫外监测))，熔点84-89℃。处理产物用的玻璃仪器用乙酸乙酯洗涤，用硫酸镁干燥合并的洗涤液，减压除去溶剂，得到另外0.27克84％的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮。总的产率为70％。
实施例2重复实施例1的方法，只是有下列改变(a)用电热套代替油浴；和(b)将开始加至反应器中的辛烷增加至300毫升。由此得到7.1克深黄色固体，经分析为78％的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(产率为67％)。
实施例3重复实施例2的方法，只是用约350毫升水洗涤粗产物，然后用500毫升水打成匀浆，并蒸气蒸馏。收集总共约1升的蒸馏物，同时根据需要补充水。由前200毫升蒸馏物得到1.78克白色固体，熔点93-95℃。由接下来的400毫升蒸馏物又得到2.74克白色固体，熔点93-95℃。由最后的400毫升蒸馏物得到0.43克白色固体，熔点92-94℃。总共得到59％纯化的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮。
实施例4重复实施例2的方法，在115-116℃进行反应。由此得到6.88克棕色固体，经分析为80％的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(产率为66％)。
实施例5重复实施例1的方法，只是有下列改变(a)用电热套代替油浴；和(b)在125℃进行反应。由此得到6.6克棕色色固体，经分析为87％的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(产率为69％)。
实施例6重复实施例1的方法，只是有下列改变(a)用正庚烷代替正辛烷；和(b)在96-99℃进行反应。由此得到6.0克棕色色固体，经分析为68％的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(在校正0.75克3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮后的产率为53％，这0.75克3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮因在加液漏斗中结晶而未加入)。
实施例7-29在装有适当的Swagelock(与进料装置、产品回收装置和热电偶连接)的连续不锈钢管(外径13毫米，内径11毫米，长40厘米)中评价用于由3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮制备5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的固体酸催化剂。通过将反应器装在管式炉中对反应器进行加热，炉子的加热元件外包封耐火材料以保持整个反应区温度均匀。通过包封在催化剂床和微型反应器外壁中间位置的热电偶测量和监测反应器温度。
将反应器进料系统设计成允许蒸气和液体以恒定的速度进料到反应区。用Brooks质流控制器测量和监测气体，并用Isco注射泵将液体试剂泵入反应器中。
将反应器中的产物流或流出物引入捕集系统中，该捕集系统由一个冰冷却的阱和后续的连续两个干冰阱组成。冷凝并收集挥发性有机物进行处理并分析。将未冷凝的蒸气引入串接的两个涤气器中。未经涤气的惰性气体排入大气中。用一种或多种下列技术对产品进行鉴定和定量气相色谱、质谱和核磁共振。
在实施例7-29的实验中，通过以60℃/小时的速度加热至550℃并在550℃保持6小时将催化剂在空气中煅烧。然后将其冷却到120℃，并将3-5克同样的催化剂加入反应器中。先制成催化剂床，然后铺上惰性填料层如石英或二氧化硅碎片以使热更好地传递给进料料流。用装有石英碎片的反应器进行空白实验(13)。结果示于表1中。
流速实施例催化(克/温度 TOS3产率Si/Al 剂的DCP2序号 催化剂比例 溶剂1量 的量小时)(℃) (小时) (％)(克)(重量％)7 HZSM-5 25 TCE 2.001 11.88.93504.0 55.98 HZSM-5 25 TCE 2.000 11.88.93407.3 50.49 HY 97 TCE 2.001 11.88.93504.0 3.810HZSM-5 25 TET 3.000 21.05.73606.0 60.411HZSM-5 25 NB3.000 11.88.93406.1 8.912HZSM-5 25 XYL 3.001 21.05.23506.0 45.613BLANK -ODCB 0.000 21.06.13508.0 0.014H-Beta 12.5 ODCB 3.000 21.05.73508.5 16.915HZSM-5 25 ODCB 3.000 21.07.03008.0 60.616HZSM-5 25 ODCB 3.001 21.06.93406.0 64.917HZSM-5 25 ODCB 3.001 21.06.73507.8 64.918HZSM-5 25 ODCB 3.001 21.07.235012.0 63.419HZSM-5 25 ODCB 3.001 21.06.93758.0 59.220HZSM-5 Extrd.425 ODCB 4.000 21.07.13507.5 54.421HZSM-5 Extrd. 25 ODCB 4.000 21.07.035010.0 54.222HZSM-5 Extrd. 25 ODCB 4.000 21.07.035012.0 49.423HZSM-5 15 None 5.000 100.0 1.23 36012.0 59.624HZSM-5 25 None 5.000 100.0 1.22 36012.0 70.825HZSM-5 40 None 5.000 100.0 1.17 36012.0 70.126HZSM-5 40 None 5.000 100.0 1.29 3608.0 71.127HZSM-5 TEOS525 ODCB 4.000 100.0 6.33608.0 60.728HZSM-5 TEOS 25 None 5.000 100.0 1.34 3608.0 84.729HZSM-5 Extrd./TEOS 25 None 5.000 100.0 1.25 36012.0 62.51TCE＝1，1，2，2-四氯乙烯，TET＝四氢化萘，NB＝硝基苯，XYL＝二甲苯，ODCB＝1，2-二氯苯。2DCP＝3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮。3TOS＝流出时间。4Extrd＝挤出物。5TEOS＝原硅酸四乙酯处理的HZSM-5。
权利要求
1. 5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备方法，包括将3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮与选自硫酸和硅铝比为2.0-150的固体酸催化剂的催化剂接触，使用硫酸催化剂时温度为90-150℃，条件是将反应物在惰性溶剂中的溶液加至反应混合物中，该混合物含有任何已经生成的5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮、硫酸和任何尚未反应的3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮，以每升硫酸每小时0.05-1.0摩尔的速度加入3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮；使用固体酸催化剂时温度为200-425℃，条件是以每克催化剂每小时0.5-10克的流速进料3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮。
2.权利要求1方法，其中催化剂是硫酸，温度保持在100-125℃。
3.权利要求1方法，其中催化剂是硫酸，3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮在溶剂中的浓度为0.1-1.0摩尔。
4.权利要求1方法，其中催化剂是固体酸催化剂，温度保持在340-400℃。
5.权利要求1方法，其中催化剂是硅铝比为15-40的HZSM-5。
6.权利要求5方法，其中催化剂是经表面处理的，以使催化剂的外表面钝化。
7.权利要求6方法，其中催化剂是用原硅酸四乙酯进行表面处理的。
8.权利要求1方法，其中催化剂是固体酸催化剂，并且反应物3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮以在溶剂中10-100％(重量)的浓度、以在惰性溶剂中的溶液形式进料到催化剂中。
9.权利要求8方法，其中的溶剂选自氯苯和1，2-二氯苯。
10.权利要求1方法，其中催化剂是固体酸催化剂，并且反应物3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮以熔融的形式进料到催化剂中。
全文摘要
5－氯－2,3－二氢－1H－茚－1－酮的制备方法,包括将3－氯－1－(4－氯苯基)－1－丙酮与选自硫酸和固体酸催化剂的催化剂接触。
文档编号C07C45/65GK1171772SQ95197160
公开日1998年1月28日 申请日期1995年10月12日 优先权日1994年12月28日
发明者D·J·杜马斯, S·K·沙古柏塔, D·R·科彬 申请人:纳幕尔杜邦公司