专利名称：2,3-二氢-1h-茚-2-基脲衍生物及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及2，3- 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物及其药物用途。
背景技术：
炎性细胞因子是在抑制病原性感染症等中发挥出重要作用的生物学因子，但在炎性细胞因子过度产生的情况下，可能会引起中毒性休克综合症、骨关节症、糖尿病或炎症性肠病等炎症性疾病。针对这些炎症性疾病，目前着眼于作为炎性细胞因子之一的肿瘤坏死因子α (下文称为TNF α)的功能拮抗的生物制剂的研究正在积极开展。例如，作为TNF α单克隆抗体的英夫利昔单抗在生物体内作为TNFa功能拮抗药发挥出强力作用，因而开发其作为克罗恩氏病、白塞氏病所致的葡萄膜炎等炎症性疾病的治疗剂(非专利文献1和2)。另一方面，已知ρ38ΜΑΡΚ是促分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protain Kinase;下文称为MAPK)的同源物，其通过紫外线照射、磷多糖(下文称为LPS)、炎性细胞因子等刺激而被活化，促进TNF α等炎性细胞因子的产生。专利文献1 11中公开了具有ρ38ΜΑΗ(抑制活性的低分子化合物，专利文献12 14中公开了具有2，3- 二氢-IH-茚-2-基脲结构的化合物，但对于2，3- 二氢-IH-茚-2-基脲结构与Ρ38ΜΑΡΚ抑制活性的关系却并无公开和暗示，对于具有Ρ38ΜΑΡΚ抑制活性的2， 3- 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物全无报告。另外，过敏性皮炎是以过敏反应为病因的疾病，其以慢性瘙痒以及面部、头、肘、膝的发疹为特征。基于过敏原的增加及饮食生活的变化等原因，过敏性皮炎的患者数在逐年增加，其症状也呈重症化倾向。作为过敏性皮炎的治疗，以药物疗法为主，作为其治疗剂使用肾上腺皮质类固醇、免疫抑制剂、抗组胺药等。炎症性肠病是以溃疡性结肠炎和克罗恩氏病为代表的主要引起大肠粘膜的炎症或溃疡的疾病的总称，是原因不明的难治性慢性疾病。多在幼年发病，长期持续腹泻、血便等，反复出现复发和缓解，对患者的生活质量O!0L，Quality of life)有很大影响，近年来， 患者数迅速增加。作为炎症性肠病的治疗，主要进行成分营养疗法、药物疗法。作为药物疗法的治疗剂，使用美沙拉嗪制剂、类固醇、免疫抑制剂、抗体制剂等。疼痛被分类为作为生理疼痛的急性疼痛以及以炎性疼痛和神经因性疼痛为代表的慢性疼痛这两类。在慢性疼痛中，即使作为初期疼痛原因的实质性组织损伤消失后疼痛也长时间持续，因而推测其原因为疼痛的传递、调节或认知机构的异常。慢性疼痛对于阿片类镇痛药等多有抗性，具有难治性且疼痛长时间持续，出现痛觉过敏、异常性疼痛之类的感觉异常，因而患者的QOL显著降低。作为慢性疼痛治疗主要为药物疗法，作为其治疗剂，对于炎性疼痛使用非甾体类抗炎药(Non-Meroidal Anti-Inflammatory Drugs ；NSAIDs)，对于神经因性疼痛使用抗痉挛药、抗抑郁药等。现有技术文献专利文献
专利文献1 国际公开第99/00357号专利文献2 日本特表2001-5^276号公报专利文献3 国际公开第02/083642号专利文献4 国际公开第07/103468号专利文献5 日本特表2007-145819号公报专利文献6 日本特表2006-5^986号公报专利文献7 日本特表2005-508357号公报专利文献8 日本特表2003-512378号公报专利文献9 日本特表2002-517486号公报专利文献10 国际公开第00/043384号专利文献11 国际公开第93/014081号专利文献12 国际公开第07/073503号专利文献13 国际公开第04/0拟687号专利文献14 日本特开1991-261755号公报非专利文献非专利文献1 :Koj、Biochim. Biophys. Acta、1996 年、第 1317 卷、ρ· 84-94非专利文献2 :Dinarello 等、Rev. Infect. Disease、1984 年、第 6 卷、ρ· 51-9
发明内容
发明所要解决的课题然而，尽管在TNFa亢进所致的炎症性疾病的治疗中英夫利昔单抗等生物制剂作为功能性拮抗药可期待显著的治疗效果，但由于其必须作为注射剂进行给药，因而患者负担大，在进行给药的生物制剂在体内被识别为异物的情况下具有药效大幅减弱的风险。因此期望开放出抑制TNFa产生的低分子化合物，但尚未发现不担心肝毒性等副作用的低分子化合物。并且，在过敏性皮炎的治疗中，尽管确认到使用肾上腺皮质类固醇、免疫抑制剂、 抗组胺药具有缓和皮炎症状的效果，但现状是，该效果为暂时性的，其使用中伴随着感染症、严重副作用的风险。在炎症性肠病的治疗中，尽管成分营养疗法的副作用小，但长期使用对患者QOL 的影响大，在药物疗法中，存在有不良反应例，感染症、并发症等问题较多。在炎性疼痛的治疗中，以双氯芬酸钠为代表的非留体类抗炎药是有效的，但确认到具有胃肠损伤等副作用，在神经因性疼痛的治疗中，抗痉挛药加巴喷丁是有效的，但确认到其还具有严重嗜睡、蹒跚等副作用。因此，本发明的目的在于提供一种低分子化合物及其药物用途，该低分子化合物具有ρ38ΜΑΡΚ抑制活性和与其相伴的TNF α产生抑制活性，作为药品实现了良好的药代动力学图谱和肝毒性的降低。本发明的目的还在于提供含有该低分子化合物作为有效成分的过敏性皮炎、炎症性肠病和疼痛的治疗剂或预防剂。用于解决课题的手段本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，一种新颖的2，3_ 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐具有显著的P38MAPK抑制活性和与其相伴的TNF α 产生抑制活性且兼具优异的药代动力学图谱和低毒性，并且对过敏性皮炎、炎症性肠病和疼痛具有优异的药效，从而完成了本发明。S卩，本发明提供通式(I)所示的2，3-二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐
以及含有它们作为有效成分的药物。
权利要求
1. 一种2，3_ 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐，其以通式(Ia)表示式中，η表示0 4的整数；R3a表示R6O-或(R6) 2Ν_ ；俨表示氢、R6O-或0 6)#-;沪表示碳原子数为1 6的烷基、R60-、(R6)2N-或卤素，其中碳原子数为1 6的烷基带有1个以上的卤素、R6O-和/或(R6)2N-的取代或不带取代； R4b表示碳原子数为1 6的烷基、碳原子数为3 8的环烷基、R6O-, (R6)2N-或卤素， 其中碳原子数为1 6的烷基带有1个以上的卤素、R6O-和/或(R6)2N-的取代或不带取代；碳原子数为3 8的环烷基带有1 3个各自独立的R6的取代或不带取代，构成环的 1 3个亚甲基各自独立地被替换为-0-、-S-、-C(O)-或-N(Re)-或者未被替换，与苯环直接键合的碳原子被替换为氮原子或未被替换；R5各自独立地表示碳原子数为1 6的烷基、碳原子数为3 8的环烷基、R6O-, (R6) 2N-、R6C (0) NH-、R6S (0) 2NH_、R6C (0) -,R6OC (0) -、(R6) 2NC (0)-、氰基或卤素，其中碳原子数为1 6的烷基带有1个以上的商素、R6O-和/或(R6)2N-的取代或不带取代；碳原子数为 3 8的环烷基带有1 3个各自独立的R6的取代或不带取代，构成环的1 3个亚甲基各自独立地被替换为-0-、-S-、-C(0)_或-N (R6)-或者未被替换，与苯环直接键合的碳原子被替换为氮原子或未被替换；R6各自独立地表示氢或碳原子数为1 6的烷基，其中碳原子数为1 6的烷基带有 1个以上的卤素的取代或不带取代； X 表示 R6O-或(R6)2N-。
2.如权利要求1所述的2，3-二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐，其中 R3b为氢；R3a 和 R4a 为
3.如权利要求1或2所述的2，3-二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐，其中R3a为羟基；R4a为甲氧基或乙氧基；R4b为2-丙基、2- 丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-2- 丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基或溴；R5为羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或溴； X为羟基、氨基、甲基氨基或二甲氨基。
4.如权利要求1 3的任一项所述的2，3-二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐，其中R4a为甲氧基；R4bS 2-甲基-2-丙基；X为羟基。
5.一种药物，其含有权利要求1 4的任一项所述的2，3- 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐作为有效成分。
6.一种过敏性皮炎的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1 4的任一项所述的2，3- 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐作为有效成分。
7.一种炎症性肠病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1 4的任一项所述的2，3- 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐作为有效成分。
8.一种疼痛的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1 4的任一项所述的2，3_ 二氢-IH-茚-2-基脲衍生物或其可药用盐作为有效成分。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种低分子化合物及其药物用途，该低分子化合物具有p38MAPK抑制活性和与其相伴的TNFα产生抑制活性，作为药品实现了良好的药代动力学图谱和肝毒性的降低。本发明提供下式所代表的2，3-二氢-1H-茚-2-基脲衍生物；其可药用盐；及含有该衍生物或其可药用盐作为有效成分的过敏性皮炎、炎症性肠病和疼痛的治疗剂或预防剂。
文档编号C07C275/34GK102574781SQ201080043700
公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者井上秀树, 井浦阳介, 内田多鹤, 戒能美枝, 河合英树, 目黑裕之, 金子浩章 申请人:东丽株式会社