专利名称：：一种新的抗血栓形成的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种新的由ADP受体拮抗剂、喷哚布芬以及一种或多种适量的药物赋形剂组成的抗血栓形成的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：心、脑血管疾病是当今世界上威胁人类身体健康的最严重疾病，其发病率已超过肿瘤而跃居第一。血小板聚集在止血与血栓形成中具有关键的作用，多种物质都可以通过各自特异性受体引起血小板的活化与聚集，血小板聚集引起血栓形成是心脑血管疾病发生的重要原因(MillsDCD.ThrombHaemost，1996，76:835-856)。目前市场上常用的的抗血栓药物有阿司匹林、吲哚布芬、噻氯匹定、氯吡格雷等。长期服用小剂量阿司匹林(Aspirin,ASA，75-100mg/d)，对那些有阻塞性血管事件包括急性心肌梗死(旭I)或缺血性卒中，稳定或不稳定型心绞痛，陈旧性心梗或脑缺血，周围动脉疾病或房颤的患者有保护作用，可减低心血管事件的再发生，降低病死率。但事实上，己知在从花生四烯酸至前列腺素和诱导血小板聚集的血栓烷素A2(TXA2)途径中，环氧化酶抑制剂阿司匹林起到了该途径所需环氧化酶的不可逆"自杀性"抑制剂的作用。另外，长期使用阿司匹林产生胃黏膜损害，显著增加了胃肠道出血的风险，阿司匹林在75-100mg/d的抗血栓剂量范围内上消化道出血的危险增加两倍，这是采用任何其他手段如肠溶和进食时服用都不能解决的。二磷酸腺苷(ADP)是人们发现最早、也是体内最重要的诱导血小板聚集的物质。噻氯匹定(Ticlopidine)和氯吡格雷(Cl叩idogrel)同属噻吩并吡啶衍生物，均为法国SANOFI公司开发的血小板ADP受体拮抗剂，它通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白Ilb/IIIa受体，抑制由ADP及其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应，达到抗血小板聚集作用。噻氯匹定在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹定可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等严重的副作用，且有的是致命性的。美国FDA仅批准噻氯匹定用于阿司匹林无效或不能耐受的患者，此外噻氯匹定起效慢，不适用于ACS的早期治疗。氯吡格雷比噻氯匹定的抗血小板活性高6倍，作用强度和耐受性均高于噻氯匹定，其ADR则较噻氯匹定小。氯吡格雷在临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。为了结合在抗血小板聚集药效上的优点，国外已经有了阿司匹林联合噻氯匹定、阿司匹林联合氯吡格雷用药在冠脉内支架植入术后预防支架内再狭窄和血栓性并发症、经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的血栓形成等治疗方面的报道并取得了较好的疗效，氯吡格雷合用阿司匹林相对于噻氯吡定合用阿司匹林在安全性及耐受性方面有显著的优越性。专利FR19750012084(1978-12-17)要求保护噻氯匹定和阿司匹林的组合作为赋予血动力学作用的抗血小板聚集的用途，其定性和定量上都比单独的噻氯匹定优越得多，这些结果借助于通过测定ADP或胶原诱导的血小板聚集进行的与血小板聚集抑制性质相关的药学研究被证明。在临床上，阿司匹林联合噻氯匹定应用对血小板的抑制作用增强，在经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的血栓形成中效果很好，使患者的死亡、心肌梗死、血栓的形成、血管重建术的危险性都较低，与阿司匹林组相比下降75%。在专禾ijW09729753(1997-8-21)中，公开了一种含有氯吡格雷和阿司匹林的药物制剂组合物，对于胶原诱发的血小板聚集，该组合物产生了显著的协同增效作用，并简单叙述了二者协同增效作用的机理。但尽管氯吡格雷和阿司匹林的组合物有显著的抗血小板聚集的协同增效作用，但该组合物仍然没有解决氯吡格雷合并的TTP比噻氯匹定合并的TTP更易复发的风险以及二者对胃肠道的副反应相关的问题，因此该方法不是最优的，不能作为基本的解决方法。而且McQuaid等发现，阿司匹林(75mg)和氯吡格雷(75mg)联合治疗进一步增加了严重出血的概率。两药联用所致严重出血危险显著高于任一药物单用，对急性冠脉综合征和置入冠脉支架(尤其药物洗脱支架)的患者利大于弊，而在心血管病一级预防中则弊大于利。以上所有这些均限制了氯吡格雷和阿司匹林的组合物复方制剂的应用。
发明内容本发明的目的是针对上述现有技术的不足，而向人们提供一种新的抗血栓形成的药物组合物，它是为了解决阿司匹林在长期服用过程中产生的胃肠道刺激、胃黏膜损害，降低噻氯匹定和阿司匹林的组合物以及降低氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物在应用中出现的严重出血概率，特别是降低胃肠道出血发生率，改善病人用药的依从性，提高临床用药安全。本发明的另一个目的是提供该药物组合物的制备方法及用途。基于本发明所述的关于阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷及其联合应用过程中的副作用报道在上述文中己提到。此外，使用剂量也是引起副作用增大的一个原因(阿司匹林16(T325mg/日；噻氯匹定为500mg/日；氯吡格雷为75mg/日)。所以可以推断降低噻氯匹定或氯吡格雷的使用剂量可以降低其各自的副作用。因此，在保证疗效的前提下降低临床使用剂量，是降低副反应发生率的有效途径，而既保证临床疗效又降低副作用的一个重要途径就是制成复方制剂。另外，一般来说，对于作用机制大致相同但产生的临床效果也一致的药物，换用其中一个副作用相对小的药物跟另外一种药物合用后，往往会产生协同或相加的增效作用。吲哚布芬(Indobufen)与阿司匹林一样，同为抗血小板药物，它能选择地作用于循环的血小板，阻断血栓形成，通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板因子(如二磷酸腺苷、5-羟色胺、血小板因子3，4和3-凝血球蛋白等)引起的释放反应而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，不改变前列环素血浓度，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常，同时还使内皮细胞产生扩张血管作用。吲哚布芬临床使用剂量为200-400mg/日，用于预防血栓形成，适用于动脉粥样硬化引起的缺血性脑血管病、心脏病、外周血管疾病、静脉血栓、脂代谢紊乱、糖尿病以及体外循环(血液透析)等患者。吲哚布芬可发挥较阿司匹林更强有力的抗血小板作用，在辅助溶栓治疗上也比阿司匹林更有优势，试验证明，刚哚布芬在提高尿激酶纤溶效果、预防新出现的缺血事件和减少住院病死率较阿司匹林更为有效，且吲哚布芬相对于阿司匹林，更能缓解疼痛，对胃肠道的剌激作用也大大降低。在临床上，噻氯匹定和氯吡格雷都作为血小板ADP受体拮抗剂应用。噻氯匹定的消除半衰期(W2e)为6小时，氯吡格雷的W2e为78小时，而吲哚布芬的t^e为67h。可认为噻氯匹定与n引哚布芬、氯吡格雷与吲哚布芬的半衰期相当。因此确认二者合用能够产生协同作用。从制备药物组合物制剂的科学性和合理性考虑，我们通过药物相容性实验，证明了噻氯匹定与吲哚布芬、氯吡格雷与吲哚布芬这两组药物本身在物理性和化学性上具有良好的相容性。因此我们将对胃肠道刺激小的吲哚布芬、氯吡格雷以及适量的药物赋形剂组合制备成药物组合物，实验证明效果很好。为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案它包含有效剂量为25-500mg的ADP受体拮抗剂和有效剂量为50-400mg的吲哚布芬。其中所述的ADP受体拮抗剂为噻氯匹定、氯吡格雷或它们在药学上可接受的盐。噻氯匹定化学名为5-(2-氯苯基)甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。氯吡格雷化学名为(5)-ci-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5"^乙酸甲酯。本发明较好的技术方案是它包含有效剂量为50-200mg的噻氯匹定和有效剂量为100-300mg的吲哚布芬。优选的技术方案是包含有效剂量为25-75mg的氯吡格雷和有效剂量为100-300mg的吲哚布芬。其中所述的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基磺酸盐、氢醌磺酸盐或氢溴酸盐。本发明还包含可压性淀粉、无水乳糖、胶体二氧化硅、微晶纤维素、氢化蓖麻油、甘露糖醇、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁或明胶中的一种或多种。我们在药理实验中惊奇地发现，将ti引哚布芬和氯吡格雷组合，获得了我们想要的有益效果。B引哚布芬和氯吡格雷的组合物具有优良的血小板凝集抑制作用及血栓形成抑制作用，特别是发现吲哚布芬和氯吡格雷组合施用时的血小板聚集抑制效果要比这两种组分分别使用时的效果的总和要好，即这两组分之间有协同增效作用。动物实验显示，吲哚布芬和氯吡格雷的组合物对小鼠尾出血时间延长明显(与氯吡格雷比较，相同尾出血时间所用的药物剂量降低)。但是我们通过进一步的药理实验，本发明所述的吲哚布芬和氯吡格雷药物组合物对抗血小板聚集及血栓形成的抑制作用，与阿司匹林和氯吡格雷的药物组合物对血小板聚集的抑制作用相当，并无显著性兰巳左升。另外，我们还发现，本发明所述的的药物组合物，在保证疗效的前提下，降低吲哚布芬和氯吡格雷这两种活性成分的用药剂量，对血小板聚集及血栓形成用样具有良好的抑制作用，结果也可减少与这些活性物质相关的副作用。动物急性毒性实验证明，吲哚布芬和氯吡格雷的药物组合物的安全范围也是大于阿司匹林和氯吡格雷的药物组合物，而且本发明的药物组合物，对胃肠道的刺激性明显减小，对胃肠道出血发生率也显著降低，这也将非常有利于患者的长期用药，改善患者用药的依从性，提高患者用药安全。由于该药物组合物具有优良的血小板凝集抑制作用及血栓形成抑制作用，可用作由血栓或栓塞引起的疾病的预防药或治疗药，用来预防和治疗心脑血管血栓性疾病和事件的发生。该药物组合物可制备成固体形式单位剂量的抗血栓形成的药物组合物制剂，用于可以使用ADP受体拮抗剂的疾病场合，通过ADP受体拮抗剂和吲哚布芬的协同作用，可以在保证甚至是提高疗效的前提下降低ADP受体拮抗剂的使用剂量，减小药物对胃肠道的刺激性，减少由于单独的长期反复使用ADP受体拮抗剂而产生的不良反应所导致的血栓性血小板减少性紫癜(TTP)及胃肠道出血发生率等严重的副作用。同时，还能降低成本，减轻患者负担，具有较好的经济效益和社会效益。同样，我们用吲哚布芬和噻氯匹定组合制备成药物组合物制剂，也得到了上述相同的结论。具体为通过药理实验，我们发现吲哚布芬和噻氯匹定的组合物同样具有优良的血小板凝集抑制作用及血栓形成抑制作用，特别是发现吲哚布芬和噻氯匹定组合施用时的血小板聚集抑制效果要比这两种组分分别使用时的效果的总和要好，即这两组分之间有协同增效作用。吲哚布芬和噻氯匹定的药物组合物，比阿司匹林和噻氯匹定的药物制剂组合物的血小板聚集抑制率也要高。通过进一步的药理实验，我们发现吲哚布芬和噻氯匹定的组合物对抗血小板聚集及血栓形成的抑制作用，与阿司匹林和噻氯匹定的药物组合物对血小板聚集的抑制作用相当，无显著性差异。另外，在保证疗效的前提下，降低吲哚布芬和噻氯匹定这两种活性成分的用药剂量，对血小板聚集及血栓形成用样具有良好的抑制作用，结果也可减少与这些活性物质相关的副作用。动物急性毒性实验证明，吲哚布芬和噻氯匹定的药物组合物的安全范围也是大于阿司匹林和噻氯匹定的药物组合物，而且本发明的药物组合物，对胃肠道的刺激性明显减小，对胃肠道出血发生率也显著降低，这也将非常有利于患者的长期用药，改善患者用药的依从性，提高患者用药安全。本发明所述的这种药物组合物，是含有治疗有效量的两种活性物质(一种ADP受体拮抗剂和吲哚布芬)的单位剂量组合，其中存在的活性物质量使得每天的施用量可提供适当的治疗效果。也可治疗或预防的其他病症包括需做冠状动脉内支架植入术、经皮冠状动脉腔内成形术、血管成形术或动脉粥样硬化血管切除术的患者。关于噻氯匹定，在本发明框架内用于预防或治疗心血管疾病和事件的有效日剂量约为25mg/天-500mg/天，优选为约50-200mg/天。关于氯吡格雷，在本发明框架内用于预防或治疗心血管疾病和事件的有效日剂量约为25mg/天-250mg/天，优选为约25-75mg/天。关于吲哚布芬，在本发明框架内用于预防或治疗心血管疾病和事件的有效日剂量约为50mg/天-400mg/天，优选为约100-300mg/天。本发明所述的这种组合物的药物制剂，为适宜口服的固体制剂，可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末剂等固体形式。优选为片剂和胶囊剂。药剂包括指定量的B引哚布芬和一种ADP受体拮抗剂，以及在药物制备中常用到的稀释剂、载体和助剂。例如片剂可包括活化填料、颗粒、稀释剂、润滑剂、助流剂、颜色、甜料或香味剂等。当制备成明胶胶囊剂形式的固体组合物制剂时，主要活性成分与一种或多种稀释剂混合和通过将得到的混合物倒入软的或硬明胶胶囊中来获得。本发明所述的这种组合物的药物制剂制造方法为含有ADP受体拮抗剂、吲哚布芬与一种或多种可药用赋形剂混合，随后使用简单混合法或粉末直接压片法等制备方法制备本发明所述的药物组合物。上述制备得到的药物组合物，根据治疗有效量可分为当在噻氯匹定-刚哚布芬药物组合物的情况下，施用含治疗有效量的噻氯匹定单位日剂量为25mg-500mg，优选50-200mg;施用含治疗有效量的吲哚布芬单位日剂量为50mg-400mg，优选100-300mg。当在氯吡格雷-吲哚布芬药物组合物的情况下，施用含治疗有效量的氯吡格雷单位日剂量为25mg-250mg，优选25-75mg;施用含治疗有效量的吲哚布芬单位日剂量为50mg-400mg，优选100-300mg。基于所述发明的药物组合物的每日用量的给药方法和治疗条件，在口服情况下，成人每日口服给药1-3次，优选给药卜2次。含噻氯匹定50-200mg与含吲哚布芬100-300mg的药物组合物合用时，可产生明显的协同作用。以拟订的制剂规格(如每单位剂量含噻氯匹定lOOmg，吲哚布芬150mg)给药，每日只需服用100-200mg含有效治疗量的噻氯匹定，相应地服用150-300mg含有效治疗量的吲哚布芬，该组合物的两种药物有效剂量均低于单用噻氯匹定(500mg/日)和单用吲哚布芬(400mg/日)的剂量，因此会大大降低患者用药后出现严重不良反应事件。含氯吡格雷25-75mg与含吲哚布芬100-300mg的药物组合物合用时，可产生明显的协同作用。以拟订的制剂规格(如每单位剂量含噻氯匹定25mg，吲哚布芬150mg)给药，每日只需服用25_50mg含有效治疗量的氯吡格雷，相应地服用150-300mg含有效治疗量的吲哚布芬，该组合物的两种药物有效剂量均低于单用氯吡格雷(75mg/日)和单用吲哚布芬(400mg/日)的剂量，因此会大大降低患者用药后出现严重不良反应事件。本发明最优选的药物组合物中含有活性成分为氯吡格雷和吲哚布芬的药物组合物，施用含治疗有效量的氯吡格雷单位日剂量为25-50mg;施用含治疗有效量的吲哚布芬单位日剂量为100-300mg。制备成的药物制剂，优选每日给药l-2次。本发明的特点在于提供了一种新的含有ADP受体拮抗剂、吲哚布芬和一种或多种可药用赋形剂的抗血栓形成的药物组合物，该药物组合物具有优良的血小板凝集抑制作用及血栓形成抑制作用，可用作由血栓或栓塞引起的疾病的预防药或治疗药，用来预防和治疗心脑血管血栓性疾病和事件的发生。将吲哚布芬和ADP受体拮抗剂的组合物制备成固体形式单位剂量的抗血栓形成的药物组合物制剂，用于可以使用ADP受体拮抗剂的疾病场合，通过ADP受体拮抗剂和吲哚布芬的协同作用，预防和治疗心脑血管血栓性疾病，可以在保证甚至是提高疗效的前提下降低ADP受体拮抗剂和吲哚布芬各自的使用剂量，减小药物对胃肠道的剌激性，减少由于单独的长期反复使用ADP受体拮抗剂而产生的不良反应所导致的血栓性血小板减少性紫癜(TTP)及胃肠道出血发生率等严重的副作用。因此，本发明降低了对胃肠道的刺激作用，而且降低了噻氯匹定-阿司匹林的组合物以及氯吡格雷-阿司匹林的药物组合物在应用中出现的严重出血概率，特别是降低胃肠道出血发生率，改善病人用药的依从性，提高了临床用药安全及疗效，具有良好的临床使用价值。同时，还能降低成本，减轻患者负担，具有较好的经济效益和社会效益。具体实施例方式下面我们通过非限定性的实施例进一步解释本发明的技术方案。依据本发明技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。实施例1氯吡格雷和吲哚布芬的药物相容性实验本实验的目的就是验证氯吡格雷和吲哚布芬这两种药物在物理性和化学性上是否具有良好的相容性。将氯吡格雷和吲哚布芬这两种药物准备和贮存于3种不同的温度湿度环境下，即25°C/10%RH;30°C/60%RH;40°C/75%RH。将药物分为混合组和未混合组作对照，分别置于这三种温度下。样品在第1天、第2天、第7天、第14天、第30天进行颜色、物理性状、化学稳定性(通过色析法)的评价，每一种活性成分在所有贮存条件下活性恢复的程度(％混合组/%对照组)，氯吡格雷为94.3%-103.7%，卩引哚布芬为96.2%_104.4%。观察中混合组和对照组在物理形状和化学色系法分析上无明显差别，说明这两种药物的组合物混合后，二者的物理性和化学性仍具有很好的相容性。我们用相同的方法验证了吲哚布芬和噻氯匹定这两种药物同样具有良好的物理和化学相容性。实施例2含有氯吡格雷25mg和吲哚布芬100mg的复方片剂1)处方:氯吡格雷刚哚布芬可压性淀粉胶体二氧化玩P-无水乳糖微晶纤维素洼25g100g40g0.7g80g40g氢化蓖麻油3.5g滑石粉_Mi共计1000片2)制备方法粉末直接压片法将25g氯吡格雷、40g可压性淀粉、40gP-无水乳糖和0.7g无水胶体二氧化硅混合均匀；将i00g吲哚布芬、40gP-无水乳糖、40g微晶纤维素混合均匀。加入氢化蓖麻油和滑石粉，共同充分混匀后，再过12目尼龙筛整粒，颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲直接压片，即得。实施例3含有氯吡格雷50mg和刚哚布芬150mg的复方片剂1)处方氯吡格雷50g口引哚布芬150g聚乙二醇6000125g氢化蓖麻油5g共计1000片2)制备方法粉末直接压片法将氯吡格雷、吲哚布芬和macrogol6000于快速混合制粒机中搅拌15min混合均匀；加入氢化蓖麻油，继续搅拌5min混合均匀，过12目尼龙筛整粒。颗粒经含量测定合格后，将最终的混合物粉末按单位剂量质量直接进行压片，制得约1000片。实施例4含有噻氯匹定50mg和吲哚布芬100mg的复方片剂1)处方噻氯匹定50g吲哚布芬100g聚乙二醇6000氢化蓖麻油150g5g共计1000片2)制备方法同实施例3实施例5含有噻氯匹定75mg和吲哚布芬100mg的复方片剂1)处方噻氯匹定B引哚布芬聚乙二醇6000PVP液体石腊滑石粉75g100g125g2g2.5g共计2)制备方法同实施例31000片实施例6含有氯吡格雷25mg和吲哚布芬lOOmg的复方片剂1)处方氯吡格雷刚哚布芬聚乙二醇6000PVP液体石腊滑石粉25g100g125g2g2.5g共计2)制备方法同实施例31000片实施例7含有氯吡格雷50mg和吲哚布芬200mg的复方软胶囊剂1)处方氯吡格雷吲哚布芬大豆油50g200g150g6g1000片2)制备方法将氯吡格雷、吲哚布芬于快速混合制粒机中搅拌15min混合均匀；加入大豆油和蜂蜡，继续搅拌5min混合均匀，制成软胶囊约1000粒，即得。实施例8含有噻氯匹定100mg和吲哚布芬200mg的复方软胶囊剂1)处方噻氯匹定100g吲哚布芬200g大豆油150g蜂蜡6g共计1000片2)制备方法同实施例7。实施例9本发明的药物组合物对大鼠右颈动-静脉旁路血栓形成实验实验药品生理盐水吲哚布芬氯吡格雷氯吡格雷-吲哚布芬的药物组合物(分大、中、小剂量组)氯吡格雷-阿司匹林的药物组合物实验动物Wistar大鼠70只，雌雄各半，体重250士10g。将大鼠随机分为7组，每组10只。药物剂量为(A)空白对照(0.9%氯化钠溶液)，(B)卩引哚布芬组(240.0mg.kg1)，(C)氯吡格雷组(120.Omgkg—')，(D)氯吡格雷-吲哚布芬的药物组合物组(120.0/320.0mgkg')，(E)氯吡格雷-卩引哚布芬的药物组合物组(80.0/240.0mgkg')，(F)氯吡格雷-吲哚布芬的药物组合物组(40.0/160.0mgkg])。(G)氯吡格雷-阿司匹林的药物组合物组(120.0/240.0mgkg—1)实验方法各组动物按上述剂量腹腔给药，空白组给等量生理盐水，每日l次，连续5d，于末次给药后30min以水合氯醛(350mgkg1)麻醉，仰卧位固定，分离气管，插入一塑料套管，并分离出右颈动脉及左颈外静脉。在聚乙烯管中段放人一根长6cm已称重丝线。以肝素(50U*ml—1)充满聚乙烯管。管的一端插入左颈静脉，另一端注入肝素(50U/kg)抗凝，插入右颈动脉。打开动脉夹，血液由右颈动脉流经聚乙烯管返回左颈静脉。开放血流15min，中断血流，迅速取出丝线称重，总重减线重即得血栓湿重。测定结果见表l:表l对大鼠动-静脉旁路血栓形成的影响(X士S，n二10)<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>与生理盐水组比较，*P〈0.05，与氯吡格雷-阿司匹林的药物组合物组比较，*AP<0.01结果显示氯吡格雷-吲哚布芬组120.0/320.0mgkg—'，80.0/240.Omgkg—嘲40.0/160.0mgkg'均可显著降低血栓湿重，呈现一定的量效关系，与生理盐水对照组比狡差异有显著性(P〈0.05、P〈0.01)，说明本发明的药物组合物在抗血栓形成方面有协同增效作用，作为抗血小板聚集药物有明显抑制血栓形成的作用，以含氯吡格雷-吲哚布芬120.0/320.Omgkg—'组活性更优。但是对大鼠的研究实验也显示氯吡格雷-B引哚布芬的药物组合物相对于氯吡格雷-阿司匹林的药物组合物，对抗血小板聚集及血栓形成的抑制作用相当，并无显著性差异。实施例10本发明的药物组合物对小鼠尾出血时间的影响将60只雄性小鼠均分为6组，受试物剂量为空白对照A组，给相当容积的溶剂；阳性对照药B组氯吡格雷80.0mgkg、氯吡格雷/吲哚布芬分别为C组40.0/160.0mgkg—、D组80.0/240.0mgkg一1，E组120.0/320.0mgkg—、灌胃给药、每天1次，连续3天，于末次给药后1.5h，将小鼠固定，尾垂直、距尾尖1.5腿处剪断尾部后，将尾部置入37。C生理盐水中，记录每组每只鼠出血时间即剪断尾尖开始至血停止流出为止。出血时间超过10分钟者以600s(10min)计算。试验结果如表2所示，与空白对照组比较，氯吡格雷-吲哚布芬的药物组合物明显延长小鼠尾出血时间，其间有非常显著的差异。表2氯吡格雷-吲哚布芬组合物对小鼠尾出血时间的影响(X±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>与2白对照组比较，**P<0.01结果显示氯吡格雷-吲哚布芬组合物对小鼠尾出血时间延长明显。与氯吡格雷比较，相同尾出血时间所用的药物剂量降低。实施例11本发明的药物组合物对家免胃粘膜刺激性试验试验方法为了解本发明提供的药物组合物的安全性，按新药审批的要求与方法进行家免胃粘膜刺激试验。材料及试药大耳白兔16只，普通级。随机分成4组A组(n引哚布芬和氯吡格雷的药物组合物)、B组(阿司匹林和氯吡格雷的药物组合物)、C组(阿司匹林片)及D组(对照)。各组剂量设计每组动物数量为4只，雌雄各半。A、B、C三组给药量均为O.32g/只。D组阴性对照组不给予任何药物。经口给予药物，注意防止家兔咀嚼药物，频率l次/d，连续7d(每次给药前禁食)。观察指标①一般情况观察每次给药后30min观察家兔有无异常反应、腹泻或呕吐等现象。实验前和实验结束后称量动物体重。②病理组织学检査各试验组家兔在最后一次口服给药后48h颈动脉放血处死。取下整个胃部，沿胃大弯剪开，用生理盐水洗净，并观察胃粘膜的损伤程度。损伤程度评级标准0级正常(无损伤、充血和潜在损伤)；0.5级广泛充血；l.O级轻度损伤(23个点状损伤)；2.0级严重损伤(连续的线状损伤或56个点状损伤)；3.0级极严重损伤(几条连续的线状损伤)；4.0级广泛的线状损伤或弥漫损伤。观察完毕将桨膜面贴于硬纸板上置10%福尔马林溶液固定，石蜡包埋切片。H.E.染色。光镜下观察组织学变化。根据肉眼观察情况决定是否存留部分动物做恢复期病理组织学检查。若肉眼观察存在损伤，存留一半动物观察7d后做病理组织学检查。结果(1)各组动物在试验后体重变化无明显异常。(2)眼观剖检变化眼观剖检结果表明给药期A、D两组试验兔胃组织均未见明显异常，B、C组可见胃粘膜表面散在纽扣大小淡黄色伪膜，部分区域可见粘膜充血。恢复期剖检A、B、C、D4组动物胃组织均未见明显异常。根据病理组织学检查剖检评分标准对剖杀兔胃组织进行评分，评分结果见表3。表3各组试验兔眼观评分组别评分给药期恢复期A00B1.00C1.00D00(3)病理组织学检查结果给药期各组胃组织病理组织学变化结果A组胃组织粘膜上皮细胞结构基本清晰、完整，未见明显的充血、水肿或炎性细胞浸润。B组胃粘膜上皮细胞结构破坏，顶端可见上皮细胞脱落，并与粘膜上皮细胞表层结合形成均质状物；部分可见粘膜下层血管充血。C组胃粘膜上皮细胞结构破坏，顶端可见上皮细胞脱落，并与粘膜上皮细胞表层结合形成均质状物；部分区域散在炎性细胞浸润。D组胃组织粘膜上皮细胞结构清晰、完整，未见充血、水肿或炎性细胞浸润。恢复期各组胃组织病理组织学变化无明最差异，各组胃组织均己恢复正常。本试验结果表明，阿司匹林及阿司匹林-氯吡格雷药物组合物对家兔胃粘膜存在较强的刺激作用，主要表现在破坏胃粘膜上皮细胞。并引起胃粘膜充血。本发明提供的药物组合物能较好的保护胃粘膜，连续7d经口给予吲哚布芬和氯吡格雷的药物组合物对家兔胃粘膜刺激性反应明显低于阿司匹林及阿司匹林-氯吡格雷的药物组合物。权利要求1.一种新的抗血栓形成的药物组合物，它包含有效剂量为25-500mg的ADP受体拮抗剂和有效剂量为50-400mg的吲哚布芬。2.根据权利要求1所述的一种新的抗血栓形成的药物组合物，其中所述的ADP受体拮抗剂为噻氯匹定、氯吡格雷或它们在药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的一种新的抗血栓形成的药物组合物，其中它包含有效剂量为50-200mg的噻氯匹定和有效剂量为100-300mg的吲哚布芬。4.根据权利要求1和2所述的一种新的抗血栓形成的药物组合物，其中它包含有效剂量为25-75mg的氯吡格雷和有效剂量为100-300mg的吲哚布芬。5.根据权利要求2所述的一种新的抗血栓形成的药物组合物，其中所述的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基磺酸盐、氢醌磺酸盐或氢溴酸盐。6.根据权利要求3所述的一种新的抗血栓形成的药物组合物，它包含可压性淀粉、无水乳糖、胶体二氧化硅、微晶纤维素、氢化蓖麻油、甘露糖醇、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁或明胶中的一种或多种。7.—种新的抗血栓形成的药物组合物，它用于制备抗血栓形成药物的用途，其药物剂型包括针剂、片剂、胶囊剂，它用来预防和治疗心肌梗塞/心脏病发作、动脉粥状硬化血栓形成性疾病、急性冠状动脉综合症、心脏介入治疗术及其并发症、外周血管疾病以及血栓栓塞性疾病并发症具有明显作用。全文摘要本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种新的抗血栓形成的药物组合物及其制备方法和用途。它包含有效剂量为25-500mg的ADP受体拮抗剂和有效剂量为50-400mg的吲哚布芬。本发明降低了对胃肠道的刺激作用，而且降低了噻氯匹定-阿司匹林的组合物以及氯吡格雷-阿司匹林的药物组合物在应用中出现的严重出血概率，特别是降低胃肠道出血发生率，改善病人用药的依从性，提高了临床用药安全及疗效，具有良好的临床使用价值。文档编号A61K31/4353GK101352436SQ200810048929公开日2009年1月28日申请日期2008年8月21日优先权日2008年8月21日发明者周建明,毅朱,郭亚兵,钱志强,璐黄申请人:武汉远大制药集团有限公司