专利名称：一种抑制血栓形成的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抑制血栓形成的药物。
背景技术：
心肌梗塞和脑血栓等血栓性疾病的发病率、致残率和死亡率在各种疾病中居前 列。冠状动脉或脑血管动脉狭窄及血栓形成，是在动脉粥样硬化的基础上，血管反复损伤所 致。血管损伤时，血小板粘附于暴露的内皮下组织，粘附的血小板释放其颗粒中的内容物， 二磷酸腺苷(ADP)及经膜磷脂代谢形成的血栓素A2(TXA2), 二者激活循环中的血小板，在纤 维蛋白原的参与下，血小板聚集成团，形成血小板血栓。血管损伤亦激活凝血系统，生成的 凝血酶促使血小板进一步聚集，亦导致纤维蛋白的形成，经交联使动脉血栓稳固。抗血小板 药可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有 重要地位。三氟柳属抗血小板凝聚剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病及并发症上比乙酰水杨 酸(阿司匹林)具有更特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸 二酯酶的活性，抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出 血危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病(PAOD)患 者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林。氯吡格雷也是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可 逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚 集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其它益处与阿司匹林相比无统计学差异，且 权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对于对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷 (75mg/d)是高危冠脉脑血管或外周血管疾患者的适宜的替代药物。发明公开本发明的目的是提供一种抑制血栓形成的药物。本发明提供的抑制血栓形成的药物，其特征在于它的活性成分为三氟柳和硫酸 氢氯吡格雷；三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为(100-650) (30-150)。所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (100-600) (30-100)，优选为(100-600) (50-100)。所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (100-600) (92-104)，优选为(300-600) (92-104)。所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (250-650) (50-150)。所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比优选 为085-315) (95-105)。所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比优 选为(570-630) (95-105)。所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为(1-20) 1，优 选为(3-6) 1，最优选3 1或6 1。
所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (300-600) 98士5%，优选 300 97. 875 或 600 97.875。以上任一所述药物中，单位剂量的所述药物可含有130_800mg所述活性成分，优 选含有130-700mg所述活性成分。单位剂量的所述药物中，可含有100_600mg三氟柳和30_100mg硫酸氢氯吡格雷。 单位剂量的所述药物中，优选含有100-600mg三氟柳和50-100mg硫酸氢氯吡格雷。单位剂量的所述药物中，可含有100-600mg三氟柳和92_l(Mmg硫酸氢氯吡格雷， 优选含有300-600mg三氟柳和92-l(Mmg硫酸氢氯吡格雷。单位剂量的所述药物中，优选含有285-315mg三氟柳和95_105mg硫酸氢氯吡格 雷，最优选含有300mg三氟柳和IOOmg硫酸氢氯吡格雷。单位剂量的所述药物中，优选含有570-630mg三氟柳和95_105mg硫酸氢氯吡格 雷，最优选含有600mg三氟柳和IOOmg硫酸氢氯吡格雷。所述药物可为口服制剂的剂型。所述药物可为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。所述药物还可包括辅料；所述辅料为如下成分中的至少一种微晶纤维素、羧甲 基淀粉钠、糊精、乳糖、硬脂酸镁。
所述药物可应用于治疗心脑血管疾病。所述心脑血管疾病具体可为因血小板凝集 而引起的心脑血管疾病。所述心脑血管疾病具体可为心绞痛、冠状动脉栓塞、脑血管栓塞中 的至少一种。所述药物可应用于抑制血小板凝集和/或抑制血栓形成。
图1为药物II的色谱图。图2为对照药物II的色谱图。实施发明的最佳方式以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验 方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自 常规生化试剂商店购买得到的。下述实施例中的％，如无特殊说明，均为质量百分含量。三氟柳、氯吡格雷及硫酸氢氯吡格雷均购自由大连天宇海滨制药有限公司新品研 发中心。实施例1、本发明药物对血栓形成的和血小板凝集的抑制作用一、药物对大白鼠血栓形成的抑制作用体重300-400克的SD大白鼠130只，雌雄各半。随机分为13组，每组10只，给药 情况如下第一组空白对照给予生理盐水；第二组三氟柳和氯吡格雷复方药物组合物 对照组给予药物(三氟柳和氯吡格雷的重量比1 1)；第三组给予药物(三氟柳和硫 酸氢氯吡格雷重量比为20 1)；第四组给予药物三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 12 1 ；第五组给予药物(三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为6 1)；第六组给予药 物(三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为3 1)；第七组给予药物(三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的重量比为1 1)；第八组三氟柳组给予三氟柳组；第九组硫酸氢氯吡格雷组给予硫酸氢氯吡格雷；第十组给予药物(三氟柳和氯吡格雷重量比为20 1)；第十一组 给予药物三氟柳和氯吡格雷的重量比为12 1;第十二组给予药物(三氟柳和氯吡格雷 的重量比为6 1)；第十三组给予药物(三氟柳和氯吡格雷的重量比为3 1)。实验方法各组灌胃给药，空白对照给予等质量生理盐水，其它各组给药；每天给 药1次，每次按IOmg药物/kg体重给药(给予复方药物的，IOmg为各组分相加的总质量)， 共5天。大鼠给药第5天，末次给药1小时后，动物称重，注射3%戊巴比妥纳麻醉(lml/kg 体重)。仰卧位固定，取颈正中切口，分离气管，分离双侧颈总动、静脉，在聚乙烯管中穿6cm 丝线，以肝素生理盐水溶液充满聚乙烯管，当聚乙烯管的一端插入左侧颈外静脉后，由聚乙 烯管准确的注入肝素抗凝，再将聚乙烯管另一端插入右侧颈动脉，打开动脉夹，造成A-V旁 路，开放血流15min，取出聚乙烯管，抽出丝线(含血栓)，按号置于已称重的小培养皿中，分 析天平称取血栓湿重，总重量减去丝线重量即得血栓重量。血栓形成抑制率(％)=(生理 盐水对照组栓重-给药组栓重)/生理盐水对照组栓重X 100%。结果见表1。表1各给药组的血栓重量比较(Xis)m3\ mi 动物数(只)血栓湿重(mg) 抑制率(mg/kg)第一组1044.22±0.52第二组101021.20±0.40"52. 06%**第三组101018.21±0.34** I ··58. 81%"第四组101016.20 土 0.41"63. 36%"第五组101013.35±0·50"69. 81%**第六组101013.44±0.2广69. 61%**第七组101017.22±0.32"61. 05%"第八组101022.25 土 0.44**49. 68%**第九组101024.31±0.30**45. 02%"第十组101020.89±0.45**52. 76%"第十一组101020.01±0.36**54. 75%**第十二组101019.33±0.45**56. 29%**第十三组101020.50±0.51**53. 64%"注与生理盐水对照组比较< 0. 01三氟柳和氯吡格雷及硫酸氢氯吡格雷复方配伍使用后在抗血栓形成方面有协同 作用；质量比同为1 1的三氟柳和硫酸氢氯吡格雷组(第七组)抑制血栓形成的效果优 于三氟柳和氯吡格雷组(第二组)；其它各个质量比下，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷组抑制 血栓形成的效果均优于三氟柳和氯吡格雷组；三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的药物组合物中以 6 1和3 1的重量比较好；三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的组合物优于三氟柳单方组和硫 酸氢氯吡格雷单方组。二、药物对大白鼠血小板聚集性的影响(比浊法)
体重300-400克的SD大白鼠130只，雌雄各半。随机分为13组，每组10只，给药 情况如下第一组空白对照给予生理盐水；第二组三氟柳和氯吡格雷复方药物组合物 对照组给予药物(三氟柳和氯吡格雷的重量比1 1)；第三组给予药物(三氟柳和硫 酸氢氯吡格雷重量比为20 1)；第四组给予药物三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 12 1 ；第五组给予药物(三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为6 1)；第六组给予药 物(三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为3 1)；第七组给予药物(三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的重量比为1 1)；第八组三氟柳组给予三氟柳组；第九组硫酸氢氯吡格雷组 给予硫酸氢氯吡格雷；第十组给予药物(三氟柳和氯吡格雷重量比为20 1)；第十一组 给予药物三氟柳和氯吡格雷的重量比为12 1 ；第十二组给予药物(三氟柳和氯吡格雷 的重量比为6 1)；第十三组给予药物(三氟柳和氯吡格雷的重量比为3 1)。实验方法各组灌胃给药，空白对照给予等质量生理盐水，其它各组给药；每天给 药1次，每次按IOmg药物/kg体重给药(给予复方药物的，IOmg为各组分相加的总质量)， 共7天。大鼠给药第7天，末次给药半小时后，从大鼠眼后动脉取血，0. 13%构缘酸钠抗凝 (血液与抗凝剂容积比为9 1)，将血液注入硅化试管内，用塑料薄膜覆盖离心管口，将离 心管倒转3-4次使血液与抗凝剂充分混勻，用清洁的滤纸吸去附着在管壁残留的血液，并 加紧盖盖紧离心管。以lOOOr/min离心10分钟，小心取出上层血浆(PRP)，将剩余血浆以 3000r/min离心20分钟，下层透明液体为PPP。计数PRP中的血小板数，用PPP将PRP中的 血小板调至200X 109/L。硅化处理的移液管取PPP和PRP各450ul分别置入比浊管内，测 定时先以PPP标本将记录仪的透光度调节到100，然后将PRP标本放入测定孔，调节透光度 为10，并加搅拌磁棒，在37°C预热3分钟，打开记录仪，在PRP中加入ADP (二磷酸腺苷)诱 导血小板聚集剂，用CHROND-Log血小板聚集仪(美国)，通过聚集曲线算出血小板最大聚 集率(％ )，Amax = hl/h0X100% ；血小板聚集抑制率，抑制率=[(生理盐水Amax-用药 Amax) / 生理盐水 Amax] X 100 %。结果见表2。表2各给药组的对大鼠血小板聚集性影响土 S)7组别 剂量动物数(只)Amax (%)抑制率(%)(mg/kg)第一组101067.32±3.52第二组101035.20 + 3.40**47. 71第三组101033.21 + 3.34**50. 67'
权利要求
1.一种抑制血栓形成的药物，其特征在于它的活性成分为三氟柳和硫酸氢氯吡格 雷；三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为(100-650) (30-150)。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的质量比为(100-600) (30-100)；所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡 格雷的质量比优选为(100-600) (50-100)。
3.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的质量比为(100-600) (92-104)；所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡 格雷的质量比优选为(300-600) (92-104)。
4.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的质量比为O5O-65O) (50-150) ο
5.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的质量比为085-315) (95-105)。
6.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的质量比为(570-630) (95-105)。
7.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢 氯吡格雷的质量比为(1-20) 1 ；所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质 量比优选为(3-6) 1 ；所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比最优选 3 1 或6 1。
8.如权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的质量比为(300-600) 98士5%;所述药物的活性成分中，三氟柳和硫酸氢氯吡格 雷的质量比优选300 97. 875或600 97.875。
9.如权利要求1至8中任一所述的药物，其特征在于单位剂量的所述药物中，含有 130-800mg所述活性成分；单位剂量的所述药物中，优选含有130-700mg所述活性成分。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于单位剂量的所述药物中，含有100-600mg 三氟柳和30-100mg硫酸氢氯吡格雷；单位剂量的所述药物中，优选含有100-600mg三氟柳 和50-100mg硫酸氢氯吡格雷。
11.如权利要求9所述的药物，其特征在于单位剂量的所述药物中，含有100-600mg 三氟柳和92-l(Mmg硫酸氢氯吡格雷；单位剂量的所述药物中，优选含有300-600mg三氟柳 和92-l(Mmg硫酸氢氯吡格雷。
12.如权利要求9所述的药物，其特征在于单位剂量的所述药物中，含有观5-315!^ 三氟柳和95-105mg硫酸氢氯吡格雷；单位剂量的所述药物中，优选含有300mg三氟柳和 IOOmg硫酸氢氯吡格雷。
13.如权利要求9所述的药物，其特征在于单位剂量的所述药物中，含有570-630mg 三氟柳和95-105mg硫酸氢氯吡格雷；单位剂量的所述药物中，优选含有600mg三氟柳和 IOOmg硫酸氢氯吡格雷。
14.如权利要求1至13中任一所述的药物，其特征在于所述药物为口服制剂的剂型。
15.如权利要求14所述的药物，其特征在于所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混 悬剂。
16.如权利要求1至15中任一所述的药物，其特征在于所述药物还包括辅料；所述辅料为如下成分中的至少一种微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、乳糖、硬脂酸镁。
17.权利要求1至16中任一所述药物在治疗心脑血管疾病中的应用。
18.如权力要求17所述的应用，其特征在于所述心脑血管疾病为因血小板凝集而引 起的心脑血管疾病。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于所述心脑血管疾病为心绞痛、冠状动脉栓 塞、脑血管栓塞中的至少一种。
20.权利要求1至16中任一所述药物在抑制血小板凝集和/或抑制血栓形成中的应
全文摘要
本发明公开了一种抑制血栓形成的药物。本发明提供的药物，它的活性成分为三氟柳和硫酸氢氯吡格雷；三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为(100-650)∶(30-150)，优选为(1-20)∶1，更优选为(3-6)∶1，最优选3∶1或6∶1。实验结果表明三氟柳-硫酸氢氯吡格雷组合物与三氟柳-氯吡格雷组合物(对照)相比，抑制血栓形成和抗血小板聚集的效果要好的多，更大大优于单独三氟柳和单独硫酸氢氯吡格雷；经过6个月的稳定性试验观察，表明三氟柳-硫酸氢氯吡格雷组合物的稳定性要优于三氟柳-氯吡格雷组合物(对照)。
文档编号A61P9/00GK102038693SQ201010291389
公开日2011年5月4日 申请日期2010年9月15日 优先权日2009年10月15日
发明者苏春华 申请人:苏春华