专利名称：基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于高分子材料和医学工程领域，具体涉及一种基于两亲性嵌段共聚物的 壳层可脱落式纳米药物载体制剂及其制备技术。
背景技术：
癌症是危害人类生命健康的常见病，随着社会经济的发展以及人类生活习惯的改 变，癌症的发病率和死亡率呈明显的上升趋势。化学治疗是癌症治疗的基本方法，化疗对于 癌症的治疗及控制癌细胞的转移具有重要意义，但是化疗也面临着许多尚未解决的问题。 目前广泛使用的低分子和大分子药物存在各自的缺点(1)低分子药物通过口服或者注射 给药，短时间内体内药物浓度远超过实际需求量，且缺乏进入人体的选择性；新陈代谢快， 半衰期短，体内浓度很快降低而影响疗效，故需要大剂量给药，而过高的药物浓度又会增强 药物的副作用。(2)生物大分子药物在体内易酶解失活，生物半衰期短，需重复给药；还受 到如免疫系统，组织，细胞膜等的限制，多数不易通过这些生物屏障，因而大分子药物的生 物利用度较低。针对直接给药的这些缺点，药物载体开始被广泛研究。然而当传统的药物载体进 入血液时，血液中的蛋白质会很快吸附于这些药物载体的表面。这种吸附作用会破坏药物 载体，造成药物突释。而且吸附了蛋白质的药物载体会干扰体内凝血系统和纤维蛋白溶解 系统的生理功能，甚至导致内环境调节功能的紊乱。此外，血浆中的调理素与药物载体结合 后会产生调理作用，其调理产物会被网状内皮系统(RES)摄取，不但使进入病灶部位的药 量减少，而且使药物聚集于RES器官，对RES器官产生毒副作用。基于传统药物载体的不足，人们开始探索一些新的药物传输系统来改善这些不 足，从而降低副作用，提高药物利用率。其中，备受人们关注的一类药物传输媒介是两亲性 嵌段共聚物在水溶液中形成的胶束。在自组装形成胶束的过程中，两亲性聚合物的疏水链 段会形成胶束的内核，亲水链段会形成胶束的外壳。胶束疏水的内核可以用来负载疏水性 的药物，降低药物在传递过程中的毒副作用。两亲性聚合物胶束的亲水性且流动性很好的 外壳，可以有效提高药物的水溶性，并且可以阻止肿瘤组织血管内皮细胞与疏水性药物间 的疏水结合作用，从而使药物能利用肿瘤组织血管壁的高通透性顺利地进入肿瘤组织，提 高药物的生物利用度。因此这种具有核壳结构的胶束有望用作新一代的药物载体。然而聚合物纳米胶束作为药物载体也面临着一些不足。化疗药物一般需要进入肿 瘤细胞内后才能产生疗效，而传统纳米载体的药物释放行为在细胞内外的差异没有明显区 别，药物较多在细胞外就已经释放，导致药物的生物利用度较低，副作用较大。目前常见的 刺激响应型纳米胶束也不能区分细胞内和细胞外环境，因此研究能在肿瘤细胞内定域释放 的智能型聚合物纳米胶束作为药物载体具有重大意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体 制剂，解决了现有技术中聚合物纳米胶束作为药物载体的种种不足。为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂，其特征在于所述 制剂以其组分的重量份数计包括活性成分药物1 20重量份；两亲性嵌段共聚物10 200重量份；
有机溶剂 20 500重量份；所述纳米药物胶束载体制剂为核为疏水性链段包裹活性成分药物，壳为两亲性嵌 段共聚物亲水性链段的核壳结构；且所述两亲性嵌段共聚物中亲水段与疏水段之间通过二 硫键S-S连接。优选的，所述两亲性嵌段共聚物选自两嵌段结构共聚物或多嵌段结构共聚物。优选的，所述两亲性嵌段共聚物中的亲水性链段选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酸氨基酯类、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸中的一种或两 种以上形成的任意均聚物或共聚物。优选的，所述两亲性嵌段共聚物中的疏水性链段选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交 酯、聚氨基酸和聚磷腈中的一种或两种以上形成的任意均聚物或共聚物。优选的，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上有机溶剂 的任意混合。优选的，所述的药物选自阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、喜树碱、它莫西芬、 灰黄霉素、黄体酮、前列地尔、氯霉素、甲糖宁、利福平、表柔比星、普鲁泊福、卤泛曲林中的 一种或两种以上的任意混合。优选的，所述制剂为冻干粉针剂型，所述制剂的粒径范围是10-300纳米。本发明还提供了一种制备基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体 制剂的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)将药物1-20重量份，两亲性高分子10-200重量份按比例完全溶解于20-500 重量份有机溶剂，形成透明的油相；(2)将步骤(1)制得的油相置于透析袋中，然后在10-500倍油相量的水中透析 12-72小时，每2-6小时换透析液一次，透析结束后，收集透析袋中的载药胶束水溶液；将载 药胶束水溶液制备成所需的药物剂型。本发明技术方案通过设计聚合物和胶束载体的结构，可以满足当药物载体进入肿 瘤细胞后，能够在细胞内还原性环境的影响下，胶束的亲水性壳层选择性地脱落，将包裹药 物的内核裸露出来，从而实现细胞内的药物释放速度远远大于细胞外的释放速度，因此可 以极大提高药物的生物利用度，提高肿瘤化疗的效果。本发明技术方案中所采用的两亲性嵌段共聚物，是通过还原敏感性的二硫键 (S-S)将亲水链段与疏水链段桥接起来的(如图1所示)，通过在水溶液中的自组装，可以 制备得到还原敏感型的药物载体。由于肿瘤细胞中谷胱甘肽浓度比正常细胞高，提供还原环境，当含有S-S键的载药胶束进入肿瘤细胞时，对还原环境敏感的S-S键会断裂，共聚物 的亲水段和疏水段分开，亲水性壳层脱落，胶束结构被破坏，药物被释放进肿瘤细胞内部 (如图2所示)。本发明的制备壳层可脱落式纳米胶束载体所使用的共聚物为两亲性的嵌段共聚 物，亲水段和疏水段之间采用二硫键(S-S)桥接(如图1所示)，可以是两嵌段结构或多嵌 段结构，其亲水段与疏水段之间采用二硫键(S-S)这种弱化学键连接。亲水性链段，可以 是聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酸氨基酯 类、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸等亲水性聚合物中的一种或几种形成的均聚物或共聚物。疏 水性链段，可以是聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯、聚氨基酸和聚磷腈等疏水性可降解聚合物 中的一种或几种形成的均聚物或共聚物。本发明进行制备基于上述两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂 时，可以采用如下的具体步骤称取药物(如抗肿瘤药物紫杉醇)1-20份，两亲性高分子10-200份，有机溶剂 20-500份，将药物和高分子按比例完全溶解于有机溶剂中，形成透明的油相；将制得的溶 液置于透析袋中，然后在10-500倍量的水中透析12-72小时，每2-6小时换透析液一次。 透析结束后，将透析袋中形成的载药胶束水溶液冻干成粉状固体，其粒径范围是10-300纳米。综上所述，本发明得到一种用于实现抗癌药物在细胞内定域释放的壳层可脱落式 纳米药物载体制剂及其制备方法，应用本发明得到的纳米颗粒载体可以在体内输送难溶于 水的药物(如抗肿瘤药物紫杉醇)，并在载药颗粒进入细胞后，利用肿瘤细胞内特殊的还 原性环境促使载药颗粒的亲水性壳层选择性地脱落，从而实现药物在肿瘤细胞内的定域释 放。应用本发明得到的纳米药物载体制剂可以通过全身给药方法，如静脉、口腔、皮下、粘 膜、吸入等；也可以通过肿瘤内部介入给药方法治疗癌症。本发明提供的纳米载药颗粒冻干 剂，可直接溶于5%的葡萄糖或生理盐水中，用于全身给药或肿瘤内的介入给药。用本发明 提供的方法制备的药物载体制剂易于保存、稳定性高、药物包覆率高、载药量大、毒性小、药 物生物利用度高。相对于现有技术中的方案，本发明的优点是本发明提出一种壳层可脱落式纳米胶束载体的制备技术，可以用于将药物包裹或 分散在载体中，从而达到使药物在肿瘤细胞内定域释放。利用本发明技术制备的纳米药物 载体制剂具有以下优点a)提高难溶性药物在水中的溶解性；b)延长药物的血液循环时 间；c)用药剂量少，提高用药的安全性；d)提高药物的生物利用度；e)实现药物在肿瘤细 胞内的定域释放。
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述图1为通过二硫键桥接的还原敏感型两亲性两嵌段共聚物结构示意图；图2为两亲性二硫键桥接聚合物载药胶束的细胞内药物释放原理示意图。
具体实施例方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明 本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例1基于两亲性共聚物的纳米药物载体制剂的制备称取50mg聚乙二醇与聚己内酯的三嵌段共聚物和IOmg紫杉醇，用60mL四氢呋喃 溶解，室温下超声lOmin，使聚合物和药物充分分散和溶解，形成透明的有机相；将制得的 有机相溶液置于透析袋中，然后在IL的水中透析24小时，每3小时换透析液一次。透析结 束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，然后冷冻干燥20小时，得到粉末状固体制剂。 用动态激光光散射仪测定粒子的粒径分布，多分散性为0. 041。TEM照片显示纳米颗粒的平 均粒径为92nm，粒子呈球形，分散比较均勻。实施例2基于两亲性共聚物的纳米药物载体制剂的制备称取30mg聚乙二醇与聚亮氨酸的两嵌段共聚物和8mg阿霉素，用20mL N，N-二甲 基甲酰胺和20mL四氢呋喃的混合溶剂溶解，室温下超声lOmin，使聚合物和药物充分分散 和溶解，形成透明的有机相；将制得的有机相溶液置于透析袋中，然后在500mL的水中透析 30小时，每4小时换透析液一次。透析结束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，然后 冷冻干燥24小时，得到粉末状固体制剂。用动态激光光散射仪测定粒子的粒径分布，多分 散性为0. 107。TEM照片显示纳米颗粒的平均粒径为115nm，粒子呈球形，分散比较均勻。实施例3基于两亲性共聚物的纳米药物载体制剂的制备称取80mg聚N-异丙基丙烯酰胺与聚己内酯的两嵌段共聚物和20mg喜树碱，用 IOOmL N, N-二甲基甲酰胺溶解，室温下超声15min，使聚合物和药物充分分散和溶解，形成 透明的有机相；将制得的有机相溶液置于透析袋中，然后在1. 5L水中透析48小时，每2. 5 小时换透析液一次。透析结束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，然后冷冻干燥18 小时，得到粉末状固体制剂。用动态激光光散射仪测定粒子的粒径分布，多分散性为0. 063。 TEM照片显示纳米颗粒的平均粒径为84nm，粒子呈球形，分散比较均勻。实施例4基于两亲性共聚物的纳米药物载体制剂的制备称取40mg聚乙二醇与聚乳酸的三嵌段共聚物和IOmg氨甲喋呤，用50mL四氢呋喃 溶解，室温下超声lOmin，使聚合物和药物充分分散和溶解，形成透明的有机相；将制得的 有机相溶液置于透析袋中，然后在SOOmL水中透析30小时，每4小时换透析液一次。透析结 束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，然后冷冻干燥28小时，得到粉末状固体制剂。 用动态激光光散射仪测定粒子的粒径分布，多分散性为0. 127。TEM照片显示纳米颗粒的平 均粒径为145nm，粒子呈球形，分散比较均勻。实施例5基于两亲性共聚物的纳米药物载体制剂的制备称取IOmg聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与聚己内酯的三嵌段共聚物和3mg利福平， 用12mL丙酮溶解，室温下超声9min，使聚合物和药物充分分散和溶解，形成透明的有机相； 将制得的有机相溶液置于透析袋中，然后在450mL水中透析20小时，每3小时换透析液一 次。透析结束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，然后冷冻干燥30小时，得到粉末状 固体制剂。用动态激光光散射仪测定粒子的粒径分布，多分散性为0.097。TEM照片显示纳 米颗粒的平均粒径为95nm，粒子呈球形，分散比较均勻。
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实施例6基于两亲性共聚物的纳米药物载体制剂的制备称取15mg聚乙烯吡咯烷酮与聚乳酸的两嵌段共聚物和4mg它莫西芬，用IOmL丙 酮与IOmL四氢呋喃的混合溶剂溶解，室温下超声13min，使聚合物和药物充分分散和溶解， 形成透明的有机相；将制得的有机相溶液置于透析袋中，然后在400mL水中透析36小时，每 4小时换透析液一次。透析结束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，然后冷冻干燥26 小时，得到粉末状固体制剂。用动态激光光散射仪测定粒子的粒径分布，多分散性为0. 135。 TEM照片显示纳米颗粒的平均粒径为118nm，粒子呈球形，分散比较均勻。上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂，其特征在于所述制剂以其组分的重量份数计包括活性成分药物1～20重量份；两亲性嵌段共聚物10～200重量份；有机溶剂20～500重量份；所述纳米药物胶束载体制剂为核为疏水性链段包裹活性成分药物，壳为两亲性嵌段共聚物亲水性链段的核壳结构；且所述两亲性嵌段共聚物中亲水段与疏水段之间通过二硫键S S连接。
2.根据权利要求1所述的基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂， 其特征在于所述两亲性嵌段共聚物选自两嵌段结构共聚物或多嵌段结构共聚物。
3.根据权利要求1所述的基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂， 其特征在于所述两亲性嵌段共聚物中的亲水性链段选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酸氨基酯类、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸中的一种或两种以 上形成的任意均聚物或共聚物。
4.根据权利要求1所述的基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂， 其特征在于所述两亲性嵌段共聚物中的疏水性链段选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯、聚氨 基酸和聚磷腈中的一种或两种以上形成的任意均聚物或共聚物。
5.根据权利要求1所述的基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂， 其特征在于所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上的任意混合。
6.根据权利要求1所述的基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂， 其特征在于所述的药物选自阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、喜树碱、它莫西芬、灰黄 霉素、黄体酮、前列地尔、氯霉素、甲糖宁、利福平、表柔比星、普鲁泊福、卤泛曲林中的一种 或两种以上的任意混合。
7.根据权利要求1所述的基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂， 其特征在于所述制剂为冻干粉针剂型，所述制剂的粒径范围是10-300纳米。
8.一种制备基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂的方法，其特征 在于所述方法包括以下步骤(1)将药物1-20重量份，两亲性高分子10-200重量份按比例完全溶解于20-500重量 份有机溶剂，形成透明的油相；(2)将步骤(1)制得的油相置于透析袋中，然后在10-500倍油相量的水中透析12-72 小时，每2-6小时换透析液一次，透析结束后，收集透析袋中的载药胶束水溶液；将载药胶 束水溶液制备成所需的药物剂型。
全文摘要
本发明公开了一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂及其制备方法，所述制剂以其组分的重量份数计包括活性成分药物1～20重量份；两亲性嵌段共聚物10～200重量份；有机溶剂20～500重量份；所述纳米药物胶束载体制剂为核为疏水性链段包裹活性成分药物，壳为两亲性嵌段共聚物亲水性链段的核壳结构；且所述两亲性嵌段共聚物中亲水段与疏水段之间通过二硫键S-S连接。该药物载体制剂易于保存、稳定性高、药物包覆率高、载药量大、毒性小、药物生物利用度高。
文档编号A61K9/19GK101953804SQ20101029109
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月26日 优先权日2010年9月26日
发明者任天斌, 李建波, 李永勇, 贾梦虹 申请人:苏州同科生物材料有限公司