一种药用两亲性共聚物网络及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医用高分子材料领域，具体涉及一种药用两亲性共聚物网络、其制备 方法、及其在医药领域的应用。 技术背景
[0002] 两亲性共聚物网络是一种应用前景广阔的高分子材料。对于其合成方法，目 前文献上报道的多数是以自由基聚合和基团转移聚合（GTP)法来合成两亲共聚物网 络，比如文献"Amphiphilic Conetworks and Gels Physically Cross-Linked via Stereocomplexation of Polylactide,,(Fan, Xiaoshan ；ffang, Mian ；Yuan, Du ；He, Chaobin. Langmuir (2013)，29 (46)，14307-14313.)采用了自由基聚合来制备聚D-丙交酯/ L_丙交醋/丙稀酸醋和乙二醇/甲基醚乙酸醋的交联网络；文献"Phase-Separated Conetwork Structure Induced by Radical Copolymerization of Poly(dimethylsi loxane)-R, ?-diacrylate and N, N-Dimethylacrylamide"（Katsuhiro Yamamoto, Eri Ito，Shuhei Fukaya，and Hideaki Takagi. Macromolecules 2009, 42, 9561 - 9567.)米用 自由基聚合制备了 PDMS-DA和N，N-二甲基丙烯酰胺的两亲共聚物网络；文献" Improved Hydrophilicity from Poly(ethylene glycol)in Amphiphilic Conetworks with Poly(dimethylsiloxane)"（Gui Lin, Xiujuan Zhang, Sai R. Kumar, James E. Mark ； silicon. 2009 (1)，173-181.)采用了化学交联的方法来制备PDMS-1-PEG两亲性共聚物网 络结构。用这类聚合方法得到的产物相对分子量分布宽，分子量的可控性差，随分子量增 加合成难度加大，导致制备的网络结构的力学性能差以及网络结构的尺寸不可控。文献 "Well-defined biodegradable amphiphilic conetworks''（Yang Yuan, Ao-Kai Zhang. Soft Matter 2013,9,6309-6318.)采用了点击化学制备了 PCL-PEG-PCL 和 TMOP 的两亲性 水溶胶，并用于载药研宄，但其载药量较少。比如亲水性装载药物含量为2~7. 7%、封装效 率为0. 801~4. 61%，疏水性装载药物含量为1. 75~7. 20%、封装效率为0. 673~3. 86%。
【发明内容】
[0003] 为克服现有技术的两亲性共聚物网络的上述缺陷，提高两亲性共聚物网络的亲疏 水性装载药物含量和封装效率，本发明采用原子转移自由基聚合（Atom Transfer Radical Polymerization，ATRP)技术开发出制备两亲性共聚物网络的新工艺。通过该工艺制备的 两亲性共聚物网络材料具有优异的力学性能和均匀的孔径分布，在亲水性和亲油性溶剂中 都具有一定的溶胀率，并且具有较高的亲疏水性装载药物含量和封装效率，可广泛应用于 医药领域、尤其是用作用于控制或者延缓药物释放的载体。
[0004] 因此，本发明的目的之一在于提供一种两亲性共聚物网络。
[0005] 本发明的另一目的在于提供一种制备两亲性共聚物网络的方法。
[0006] 本发明的再一目的在于提供上述两亲性共聚物网络在医药领域中的应用。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] -种两亲性共聚物网络，其由末端带烯丙基的两亲性三臂星型共聚物与硫醇经光 固化交联反应而成，其中末端带烯丙基的两亲性三臂星型共聚物是由亲水性三臂星型均聚 物与带双键的疏水性单体进行原子转移自由基聚合反应而得的；该两亲性共聚物网络在正 己烷中溶胀度为20~150%，在水中溶胀度为50-800%，在乙醇中溶胀度为400~1000%; 亲水性装载药物含量达10~25 %，封装效率5~20 %，疏水性装载药物含量达1. 5~10 %， 封装效率1~15%。
[0009] 优选地，两亲性共聚物网络的抗拉强度为2. 5~8. 5MPa。
[0010] 优选地，两亲性共聚物网络的溶胶含量为不高于10 %，优选不高于9. 5 %，更优选 不高于9%，更优选不高于8. 5%，更优选不高于8%。
[0011] 优选地，两亲性共聚物网络的断裂伸长率为65~220%。
[0012] 优选地，上述亲水性三臂星型均聚物由选自下组的一种具有生物相容性的亲水性 单体聚合而成：丙烯酰胺类单体、甲基丙烯酰胺类单体、丙烯酸酯类单体或甲基丙烯酸酯类 单体。
[0013] 优选地，上述带双键单体选自下组：甲基丙烯酸烯酯类单体、丙烯酸酯类单体、二 乙稀苯类单体。
[0014] 优选地，上述硫醇选自下组：三羟甲基丙烷三（3-巯基乙酸酯）、三羟甲基丙烷三 (3-巯基丙酸酯）、季戊四醇四（3-巯基丙酸酯）。
[0015] 本发明的两亲性共聚物网络是一种嵌段聚合物网络。
[0016] -种制备上述两亲性共聚物网络的方法，包括如下步骤：
[0017] 1)通过ATRP制备亲水性三臂星型均聚物；
[0018] 2)以步骤1)中得到的亲水性三臂星型均聚物为引发剂，引发带双键的疏水性单 体进行原子转移自由基聚合反应，形成末端带烯丙基的两亲性三臂星型共聚物；
[0019] 3)使步骤2)中得到的末端带烯丙基的两亲性三臂星型共聚物与硫醇在紫外光催 化下发生光固化交联反应，得到两亲性共聚物网络。
[0020] 更具体地讲，上述制备两亲性共聚物网络的方法包括如下步骤：
[0021] 第一步：将精制后的三乙醇胺溶解于溶剂A中，得到三乙醇胺溶液，加入缚酸剂， 缓慢滴加亲核取代试剂，在-10~80°C下反应3~24小时，纯化，得到三臂星型小分子引发 剂；其中三乙醇胺、缚酸剂、亲核取代试剂的重量比为100 :80-800 :300-1200 ;
[0022] 第二步：将配体A、第一步得到的三臂星型ATRP小分子引发剂、亲水性单体、溶剂B 和第一催化剂混合，在惰性气氛下，在5~130°C下反应1~24h，纯化，得到亲水性三臂星 型均聚物，其中配体A、三臂星型ATRP小分子引发剂、亲水性单体、溶剂B、和第一催化剂的 重量比为 100 :60-320 :2500-8000 :2000-18000 :9. 6-380 ;
[0023] 第三步：将配体B、第二步得到的亲水性三臂星型均聚物、带双键单体、溶剂C和第 二催化剂混合，在惰性气氛下，在5~130°C下反应1~24h，纯化，得到末端带烯丙基的两 亲性三臂星型共聚物；其中配体B、亲水性三臂星型均聚物、带双键单体、溶剂C和第二催化 剂的重量比为 100 :1000-10000 :1000-8000 :2500-18000 :40-150 ;
[0024] 第四步：将第三步所得的末端带烯丙基的两亲性三臂星型共聚物与硫醇溶解 在溶剂D中，放入模具中，再加入光引发剂，在紫外光下反应0. 5-3小时，后于加热板上 于40-80°C、优选45-75°C、更优选50-70°C、更优选50-65°C、更优选55-60°C下继续反应 6-12h，直至溶剂蒸干成膜，得到两亲性共聚物网络。
[0025] 本发明采用的工艺反应可控性好，分子设计容易，可得到复杂的结构，交联效果 好。所制得的两亲性共聚物网络具有以下优点：其力学强度、韧性远高于一般的线性网络， 同时兼具良好的溶