专利名称：缓和组织损伤和坏死的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及用于辐射诱导的组织损伤和坏死的化合物、包含这些化合物的组合物以及其制备和应用方法。
背景技术：
日本最近的悲剧性核电站事故导致严重的放射性碘-131和铯-137泄露并爆发对辐射的广泛恐慌。此外，放射性在全球的应用和储存剧增。全球将数百万个放射性密封源用于合法和有益的商业应用，例如癌症治疗、食品和血液灭菌、石油勘探、远程发电、放射造影和科学研究。这些应用使用同位素例如铯-137、钴-60、锶-90、镅-241、铱-192、钚-238、钚-239、锔-244、镭-226和锎-252。世界各地的这些放射源中，有许多不再需要并已被弃用或遗弃；其它的得不到妥善的看管，这使其有被偷窃或严重破坏的风险。目前，全球有上万个民用场所存在放射性物质，其中大约5，000个场所拥有1，000居里或更高的放射源[全球减少威胁(Global Threat Reduction)办公室(NA-21 )，GTRI 战略规划(GTRI StrategicPlan)，发布于2007年I月，华盛顿特区朗方广场955号，20585。Iliopulos，1anna等，全球减少威胁办公室:减少全球来自放射性散布装置的威胁(The Office of Global ThreatReduction:reducing the global threat from radiological dispersal devices),2007，JNMM，卷35，第3期，第36-40页]。关注公共安全之外还有放射应用的临床意义。临床辐射治疗之外也尤其涉及识别和表征保护细胞免受辐射诱导的细胞死亡的新化合物。辐射接 触和损伤的基础是DNA链断裂，这导致遗传不稳定性和DNA缺失，其涉及细胞死亡、细胞功能障碍以及长期后果例如新生儿缺陷和癌症。目前FDA只批准了5种抗辐射试剂，且没有批准任何的非临床应用。然而，除此之夕卜，只有一种试剂分类为细胞保护剂(cytoprotectant) (Amifostine ),该试剂与目前的先导试剂(lead)—同被证实毒性概况不明(参见例如Seed, Τ.M.,健康生理(Health Phys)2005.89(5):第 531-45 页;Brizel, D.M，临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol ),2007.25(26):第4084-9页)，这是目前该领域所有小分子先导试剂常见的缺点。其它试剂是碘化钾、Zn-DTPA(二亚甲基三胺五乙酸锌三钠)和普鲁士蓝铁III/六氰基铁II，作为用于同位素接触的螯合剂，以及作为止吐剂的Granisetron 。因此，需要用于预防、缓和和治疗辐射损伤的新药。以下描述的实施方式解决了上述问题和需要。发明内容本发明的一方面提供一种化合物，该化合物有效缓和由作用因素诱导的组织损伤和坏死。其中，所述化合物是合成化合物或是基本上纯化形式的自然产品。该化合物还包括其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、其溶剂化物或其多态晶体。
在所述化合物的一些实施方式中，该化合物包含式I或式II结构:
权利要求
1.一种有效缓和由作用因素诱导的组织损伤和坏死的化合物， 其中，所述化合物是合成化合物或是基本上纯化形式的自然产品，且 其中所述作用因素引起哺乳动物的DNA或细胞损伤。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包含式I或式II结构:
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，在式I中，每个R1独立地=以下基团中的一个或多个:NH2、OH、OMe、Me、H、CH2OH, BH2, SMe,
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有基于式IA、式IIA或式IIB且谷本系数(Tanimoto coefficient)至少为0.7或更高的结构。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述作用因素是选自以下的辐射:放射性元素的辐射、α射线、β射线、Y射线、中子射线、X射线或紫外辐射。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述组织损伤或坏死由辐射治疗诱导。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述组织损伤或坏死是选自以下病症的组织损伤或坏死:与辐射诱导致死相关的病症、与辐射诱导基因毒性和细胞毒性相关的病症、与辐射治疗中辐射诱导健康组织损伤相关的病症、与辐射诱导的持续性遗传不稳定性相关的病症、与紫外(UV)福射诱导损伤相关的病症、与由化学致癌物引起的损伤相关的病症、辐射诱导的癌症、自发性癌症或老化。
8.如权利要求1所述的 化合物，其特征在于，所述化合物是
9.一种有效缓和由作用因素诱导的组织损伤和坏死的组合物，所述组合物包含如权利要求1-8所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药， 其中所述作用因素引起哺乳动物的DNA或细胞损伤。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含赋形剂和任选的第二试剂。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含药学上可接受的载剂和任选的第二试剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物配制成局部递送或全身递送的制剂。
13.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物配制在口服给予、注射、局部给予、植入或肺部给予的制剂中。
14.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种其它治疗剂。
15.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述组织损伤或坏死由选自以下的辐射所诱导:放射性元素的辐射、α射线、β射线、Υ射线、中子射线、X射线或紫外辐射。
16.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组织损伤或坏死由辐射治疗诱导。
17.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述化合物具有有效含量，用于以下病症:与辐射诱导致死相关的病症、与辐射诱导基因毒性和细胞毒性相关的病症、与辐射治疗中辐射诱导健康组织损伤相关的病症、与辐射诱导的持续性遗传不稳定性相关的病症、与紫外(UV)辐射诱导损伤相关的病症、与由化学致癌物引起的损伤相关的病症、辐射诱导的癌症、自发性癌症或老化。
18.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是治疗组合物、美容组合物或食品补充剂。
19.一种筛选可有效作为辐射保护性试剂的化合物的方法，所述方法包括: 建立筛选系统，所述筛选系统能针对辐射诱导的细胞杀伤、遗传不稳定性或上述两者筛选化合物；和 对化合物进行筛选，和 如果相比对照化合物显著降低辐射诱导的细胞杀伤或遗传不稳定性，则确定所述化合物有辐射保护性。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述化合物包含式I或式II结构。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述辐射选自以质的辐射: 放射性元素的辐射、α射线、β射线、Υ射线、中子射线、X射线或紫外辐射。
22.—种方法，所述方法包括制备如权利要求1-8中任一项权利要求所述的化合物。
23.—种制备组合物的方法，所述方法包括: 提供有效用于缓和辐射诱导的组织损伤和坏死的化合物，和 形成所述组合物。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物是权利要求1-8中任一项权利要求所述的化合物。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述组合物是权利要求9-18中任一项权利要求所述的组合物。
26.一种治疗、预防或缓解病症的方法，所述方法包括将如权利要求1-8中任一项权利要求所述的化合物或权利要求9-18中任一项权利要求所述的组合物给予对象。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述病症选自:与辐射诱导致死相关的病症、与辐射诱导基因毒性和细胞毒性相关的病症、与辐射治疗中辐射诱导健康组织损伤相关的病症、与辐射诱导的持续性遗传不稳定性相关的病症、与紫外(UV)辐射诱导损伤相关的病症、与由化学致癌物引起的损伤相关的病症、辐射诱导的癌症、自发性癌症或老化。
28.一种辐射治疗方法，所述方法包括: 向对象给予如权利要求1-8中任一项权利要求所述的化合物，和 向所述对象给予辐射； 其中所述对象具有能通过辐射被治疗或缓解的医学病症。
29.如权利要求28所述的方法， 其特征在于，所述化合物包含在组合物中。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含任选的第二试剂。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述医学病症是癌。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述医学病症是皮肤癌或白血病。
全文摘要
本发明的实施方式提供了化合物和其组合物以及该化合物和其组合物的制备方法和应用，该化合物和其组合物有效缓和由作用因素诱导的组织损伤或坏死。
文档编号C07D333/10GK103140488SQ201180047986
公开日2013年6月5日 申请日期2011年8月3日 优先权日2010年8月3日
发明者R·H·希斯特尔, Y·O·李维纳, M·E·荣格, R·达摩伊索 申请人:加利福尼亚大学董事会