专利名称：1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是1-0-乙酰基-2，3，5-三-0-苯甲酰基-0 -D-呋喃核糖的制备工艺。
背景技术：
非天然核苷类化合物是天然核苷类化合物的类似物，在体内有以假乱真之效，可 干扰或直接作用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质和核酸的生命合成，因而这类化合物在抗病毒和抗肿瘤化疗药中具有非常重要的地位。随着这类化合物研发速度的加快，非天然核苷类化合物已逐渐成为人们征服病菌、病毒和癌症的重要手段。核苷类化合物的共同结构特点是主要由糖基和碱基构成，1-0-乙酰基_2，3，5-三-0-苯甲酰基-0 -D-呋喃核糖是一个重要的糖基原料，可以用来合成多种核苷类药物，例如 Clofarabine、Azacitidine 等。1-0-乙酸基-2, 3, 5_ 三 _0_ 苯甲酸基--D-呋喃核糖的合成路线有三条，分别以D-核糖、肌苷和鸟苷为起始原料，其中以肌苷和鸟苷为起始原料合成1_0_乙酸基-2, 3, 5- 二 -0-苯甲酸基-P -D-呋喃核糖，都会有含氮杂环副产物产生，需进行回收处理，同时，所得产品较难保证是较高纯度的￠-型(即I-位的乙酰氧基处于P位)。目前广泛采用的是Recondon等人开发形成的以D-核糖为起始原料、经三步反应制备得到目标产物的方法，该方法合成得到的目标产物是P -型，熔点为130 132 °C，但是该法的产品收率较低、成本较高、有机废弃物排放量较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种产品收率较高、成本较低、有机废弃物排放量少的1-0-乙酰基-2，3，5-三-0-苯甲酰基-P -D-呋喃核糖的制备工艺。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种1-0-乙酰基-2，3，5-三-0-苯甲酰基-P -D-呋喃核糖的制备工艺，工艺路线为
权利要求
1.ー种l-ο-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β -D-呋喃核糖的制备エ艺，其特征是具有如下步骤 (1)糖苷化反应向甲醇中滴加酰基卤，生成卤化氢的甲醇溶液，冰水浴冷却，搅拌10 15分钟,然后加入D-核糖,在O 5°C时进行糖苷化反应8小时,反应结束后用无机弱碱中和体系中的卤化氢，继续搅拌30min，过滤，减压浓缩去除甲醇，得浓缩物为糖苷化物，直接用于下一歩反应； (2)苯甲酰化反应将糖苷化物与有机溶剂、吡啶混合，加热溶解，然后加入无机弱碱缚酸剂，在40 80°C之间滴加苯甲酰氯进行苯甲酰化反应，滴加完后保温4 8小吋，抽滤掉体系中的不溶物，洗滤液合并，依次用水和I. 5mol/L的硫酸溶液洗涤后，再用水洗到中性，然后经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩掉溶剂，得苯甲酰化物，直接用于下ー步反应； (3)こ酰化反应室温下将所得浓缩物与冰こ酸、醋酐和助溶剂混合，然后在_5 5°C时加入浓硫酸，于5°C搅拌，进行こ酰化反应反应，保温5 8小时，然后加入冰水并控温在25°C以下，搅拌2 5小时，过滤得粗品，用こ醇重结晶，抽滤，烘干得1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β -D-呋喃核糖。
2.如权利要求I所述的1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备エ艺，其特征是所述步骤(I)中酰基卤为こ酰氯、丙酰氯、氯化亚砜、こ酰溴、丙酰溴；中和所用无机弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
3.如权利要求I所述的1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备エ艺，其特征是所述步骤(2)中有机溶剂为こ酸こ酷、こ酸丙酷、ニ氯こ烷；无机弱碱缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾；吡啶加入量比例D-核糖吡啶为Ig O. 5ml,反应温度优选60 70°C。
4.如权利要求I所述的1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备エ艺，其特征是所述步骤⑶中助溶剂为丙酮、こ腈、四氢呋喃或1，4_ニ氧六环，助溶剂用量比例D-核糖助溶剂为Ig Iml0
5.如权利要求2所述的1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备エ艺，其特征是所述步骤(I)中酰基卤优选こ酰氯或氯化亚砜，中和所用无机弱碱优选碳酸钠。
6.如权利要求3所述的1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备エ艺，其特征是所述步骤(2)中有机溶剂优选こ酸こ酷，无机弱碱缚酸剂优选碳酸钾。
7.如权利要求4所述的1-0-こ酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备エ艺，其特征是所述步骤(3)中助溶剂优选丙酮。
全文摘要
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备工艺，包括糖苷化反应、苯甲酰化反应和乙酰化反应。本发明采用0～5℃的低温糖苷化反应，可有效降低吡喃糖环的生成；用无机弱碱为缚酸剂，进行苯甲酰化反应，降低了原料成本和工艺废水中含氮有机物的含量；向乙酰化反应体系中加入助溶剂，有效抑制了冰醋酸的固化，改善了反应体系的流动性，搅拌能够充分发挥作用，有利于反应的顺利进行。整个制备工艺操作简单、产品收率较高、成本低、废水中含氮有机物含量较低，适合工业化生产。
文档编号C07H13/08GK102659856SQ201210104558
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月10日 优先权日2012年4月10日
发明者俞军, 李鸣海, 陈争一, 陈敖 申请人:常州康丽制药有限公司