专利名称：拉帕替尼的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体地，涉及本发明涉及拉帕替尼的制备方法。
背景技术：
拉帕替尼(Iapatinib,化合物I),化学名为N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6_ [5-[[[2-(甲磺酰基)こ基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺ニ对甲苯磺酸
盐一水合物，化学结构如下。
权利要求
1.一种制备拉帕替尼的方法，其特征在干，以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料，所述方法的合成路线为
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述醚类有机溶剂为选自甲醚、こ醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、こ基丁基醚、こ基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、ニ氧六环和苯甲醚中的至少ー种，优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和ニ氧六环中的至少ー种。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂为选自甲醇、こ醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和特戊醇中的至少ー种，优选所述醇类有机溶剂为选自甲醇、こ醇、异丙醇和正丁醇中的至少ー种。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述酰胺类有机溶剂为选自N，N-ニ甲基甲酰胺、N，N- ニ甲基苯胺和N，N- ニ甲基こ酰胺中的至少ー种，优选所述酰胺类有机溶剂为N，N-ニ甲基甲酰胺。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、ニ氯甲烷、三氯甲烷、氯こ烷、ニ氯こ烷和三氯こ烷中的至少ー种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自ニ氯甲烷和三氯甲烷的至少ー种。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，在步骤(5)或￠)中，所述第一和第二Suzuki反应的催化剂独立地为双三苯基磷ニ氯化钯或四三苯基膦钯。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在干步骤(9)中所述无机碱性物质为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯和碳酸氢铯中的至少ー种。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在干步骤(9)中所述药学上可接受的酸为选自盐酸、硫酸、こ酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、2，5-ニ羟基苯甲酸、甲磺酸、こ磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基磺酸、氢醌磺酸和氢溴酸中的至少ー种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在干，所述药学上可接受的酸为一水合对甲苯磺酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物13与一水合对甲苯磺酸的投料摩尔比为I : 2. O 5. O。
全文摘要
本发明涉及一种制备拉帕替尼的方法。本方法以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯为起始原料，经缩合、环合、还原、加成、两次Suzuki反应、脱保护、加成、缩合、脱Boc保护、成盐反应制备得到拉帕替尼。该方法的起始原料易得，工艺操作简单，反应条件温和，无需特殊反应的设备，在制备过程中没有难以分离的化合物，所得中间体及成品都可以通过重结晶得到，适合工业化放大生产。
文档编号C07D405/04GK102675297SQ20121011262
公开日2012年9月19日 申请日期2012年4月17日 优先权日2012年4月17日
发明者乐洋, 李 杰, 李莉娥, 王学海, 田华, 胡斌, 胡虹, 许勇, 魏威 申请人:武汉人福医药集团股份有限公司