一种制备维拉佐酮的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备抗抑郁药维拉佐酮(I)的方法。其步骤包括(1)5-硝基水杨醛(II)与2-溴代丙二酸二酯在碱作用下反应生成5-硝基苯丙呋喃-2-甲酸酯(III)，然后(III)在还原剂的作用下生成5-氨基苯丙呋喃-2-甲酸酯(IV)，接着(IV)与二(2-氯乙基)胺反应生成5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酸酯(V)，所得到的(V)与氨气或氨气溶液反应生成5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酰胺(VI)，最后(VI)与3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚在碱性条件下发生偶联反应得到维拉佐酮(I)。
【专利说明】一种制备维拉佐酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗抑郁药维拉佐酮(vilazodone) (I)的制备方法。
【背景技术】
[0002]抑郁症是一种因脑生化改变所致的疾病，临床表现为情绪低落、悲观、睡眠障碍等。5-羟色胺(5-HT)、多巴胺等单胺类神经递质含量过低及其受体功能低下等都被认为是引起抑郁症的原因。当前最新用于治疗抑郁症的药物是选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，它可抑制突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT的浓度，提高突触后膜5-HT1A受体的兴奋性，产生抗抑郁作用。此外，其也不会影响其它神经递质受体，因而较安全。5-HT1A受体是5-Η?\受体家族成员之一，其又分为突触前膜5-ΗΤ1Α受体和突触后膜5-ΗΤ1Α受体。5-ΗΤ1Α受体激动剂能通过完全激动突触后膜5-ΗΤ1Α受体，快速的达到抗抑郁作用。
[0003]由Merck公司开发的维拉佐酮(I)就是一种疗效良好的抗抑郁药，2011年I月21日美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于治疗成年中重度抑郁症。维拉佐酮既是5-HT再摄取抑制剂，也是5-HT1A的部分激动剂，在激动5-HT1A受体的同时，快速提高5-HT细胞外浓度，发挥快速抗抑郁作用。是适用于重度抑郁症(MDD)的治疗。
[0004]
【权利要求】
1.一种制备抗抑郁药维拉佐酮(I)的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用的碱为选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺，其中优选为碳酸氢钾。
3.根据权利要求1和2所述，其特征在于步骤(1)中所用的有溶剂为选自乙腈、乙醇、甲苯、四氢呋喃、甲醇、7K，其中优选为乙醇。
4.根据权利要求1和2所述，其特征在于步骤(1)中所用的溴代丙二酸酯为选自溴代丙二酸二 C1-C6直链或支链的烷基酯、苄基酯或苯环带有取代基的苄基酯，其中优选为溴代丙二酸二乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所用的还原剂为选自氢气/钯碳、铁/盐酸、锌/醋酸、氢气/雷尼镍，其中优选为氢气/钯碳。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)的反应是在有机溶剂中进行的，所用的有机溶剂为选自正丁醇、甲苯、氯苯、乙腈、乙醇、丙酮，其中优选为乙醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所用的氨试剂为选自氨气、氨水、氨气的醇溶液，其中优选为氨水。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中所用的碱为选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺，其中优选为碳酸氢钾。
9.一种制备维拉佐酮中间体化合物5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酰胺(VI)的方法。
10.根据 权利要求8所述的方法，其特征在于5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酰胺(VI)是通过中5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酸酯(V)的氨解得到。
【文档编号】C07D405/12GK103524498SQ201210233861
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2012年7月6日
【发明者】竺伟, 袁利, 陈欢生, 陈宇 申请人:上海奥博生物医药技术有限公司