异紫堇碱衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种异紫堇碱衍生物及其制备方法和应用。通过两步有机合成转化，对天然产物异紫堇碱进行化学结构的修饰，制备得到式Ⅰ的异紫堇碱衍生物，其中式Ⅰ中R为NH2，N(CH3)2，OH，中的一种。通过NMR和HRESIMS进行化合物结构确证，通过细胞药理活性实验证明式Ⅰ化合物均具有较好的细胞毒活性，作为肿瘤的化学预防和治疗药物的应用。式Ⅰ
【专利说明】异紫堇碱衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及天然有机化合物的半合成转化，属于有机合成化学领域，具体的讲，本发明涉及一种以异紫堇碱(英文名isocorydine)为原料，通过化学转化，合成制备一系列异紫堇碱的衍生物，该类化合物通过实验研究表明具有较好的细胞毒活性，可以作为抗癌药物。
【背景技术】
[0002]阿朴菲类生物碱是异喹啉生物碱中的一类，该类生物碱广泛存在于20个科100多属的植物中，包括木兰科、防己科、大戟科、樟科、马钱科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、罂粟科、毛茛科、芸香科等。阿朴菲类生物碱具有多方面的药物活性，包括抗氧化、抗血小板凝聚、抗癌、抗惊厥、抗痉挛、抗疟疾、抗原虫、抗脊髓灰白质病毒、细胞毒性、抗帕金森病等。这类天然产物和它们的合成衍生物是发展能治疗多种疾病的药物的先导。
[0003]异紫堇碱是一种典型的阿朴菲类生物碱，它存在于防己科植物白线薯(St^phmiabrachyandra Diets)的块根,粟科植物紫堇tuberosa DC)的块莖中，同时也存在于多种不同科属的其他植物中。
[0004]^'^VlSDicranostigma應),又名红茂草、秀子花、勒马回(陕西)，二年生或多年生草本，产云南西北部、四川西部、西藏南部、青海东部、甘肃南部至东南部、陕西秦岭北坡、山西南部、河北西南部和河南西北部。生于海拔400 - 2900米的草坡和路旁，田埂、墙头、屋顶也常见。根及全草药用，全草有清热解毒、消肿止痛、杀虫等功效；治风火牙痛、咽喉炎、扁桃体炎、淋巴结核、秃疮、疮疖疥癣、痈疽。
[0005]天然产物化学成分研究表明秃疮花中主要含有阿扑菲类异喹啉生物碱(畅行若，秃疮花化学成分及组织形态研究.药物分析杂志，1982，2，273-277.)，该类生物碱大都具有镇痛，镇静及肾上腺能受体样作用，部分化合物具有抗癌活性。
[0006]发明人在对罂粟科秃疮花属植物秃疮花化学成分及抗癌活性成分的筛选研究中，发现该植物中含有大量的异紫堇碱，它的含量虽然丰富但是其抗癌活性较差(柳军玺，秃疮花生物碱类化学成分研究，中草药，2011，42，1056-1058.)。2000年，Wright CW等的研究中发现异紫堇碱对KB细胞没有细胞毒性(Wright Cff, In vitro antiplasmodial,antiamoebic， and cytotoxic activities of some monomeric isoquinoline alkaloids,J Nat Prod, 2000，63，1638-1640.)。在You等的研究中发现异紫堇碱对一系列人类肿瘤细胞株都没有细胞毒活性(You M, (-) -Roemerine, an aporphine alkaloid fromAnnonasenegalensis that reverses the multidrug-resistance phenotype withcultured-cells, J Nat Prod-1loydia, 1995，58，598-604)。
[0007]发明人的前期抗癌活性化合物筛选研究中，通过半合成对异紫堇碱进行结构改造，得到的异紫堇二酮(isocorydione),其抗癌活性得到了明显改善(专利申请号:201110085388.6,201110085389.0)。由此可见，该类化合物通过化学结构的衍生和改造，其生物活性可以得到显著地提高，同时该类化合物的脂水分配系数可以得到显著改观，基于此本申请专利对阿朴菲类生物碱进行化学结构的衍生化改造，得到一系列具有较好抗癌活性和适宜脂水分配系数的化合物。
[0008]跟其他药物分子一样，阿朴菲类生物碱的药理活性与其母核结构和取代基之间存在着密切的关系。Tran等研究发现1，2-亚甲二氧基取代基对于阿朴菲类生物碱的细胞毒性有非常重要的影响。大多数情况下具有该官能团的化合物的细胞毒性远远强于没有该官能团的化合物。另外，N上氧化的阿朴菲类衍生物相比于具有相同母核的其他化合物来说，细胞毒性要低(Tran TD, Chemical investigation of drug-like compoundsfrom the Australian tree, Neolitsea dealbata.Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20,5859-5863.)。一般阿朴菲类生物碱B环上的N季铵化以后对细胞毒性是不利的，叔铵化的N对其抗癌活性有利(Silva EC, The anti tumoral, trypanocidal and antileishmanialactivities of extract and alkaloids isolated from Duguetia furfuracea.Phytomed, 2009, 16, 1059-1063.)。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种异紫堇碱衍生物及其制备方法和应用。
[0010]已有的对阿朴菲类生物碱构效关系的研究主要是针对A、B和C环的，本发明主要是D环C8位的衍生化改造对其抗癌活性的影响。本发明通过两步有机合成转化，对天然产物异紫堇碱进行化学结构的修饰，得到异紫堇碱衍生物。
[0011]一种异紫堇碱的化学衍生物，如式I所示:
【权利要求】
1.一种异紫堇碱的化学衍生物，如式I所示:
2.一种如权利要求1所述的异紫堇碱的化学衍生物的制备方法，其特征在于通过以下步骤合成: 步骤A:将硝酸和硫酸的混合酸，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺中的一种加入到异紫堇碱的有机溶剂溶液中，在_40°C _20°C下，搅拌反应1-5 h，发生异紫堇碱的取代反应，反应完全后，将反应液加入冰水中，用碱水调节溶液偏碱性，氯仿萃取，回收溶剂，产物纯化得到步骤A反应产物； 步骤B:将钯碳催化剂催化下的氢气，二甲氨基、哌嗪和氢氧化钠中的一种加入A步骤反应产物的溶液中，_20°C -20°C,0-2 Mpa压力下，搅拌反应1-5 h，发生化学反应，反应完全后，回收溶剂，反应物进行纯化，得到目标化合物式I。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于混合酸为硝酸与硫酸按体积比为1:1-1:2的体积比混合组成。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于纯化方法为柱色谱纯化方法、液液萃取纯化方法或重结晶方法。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、甲苯和丙酮中的一种。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤B中的溶液为氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮和水中的一种。
7.如权利要求1所述的异紫堇碱的化学衍生物，其特征在于异紫堇碱的化学衍生物作为肿瘤的化学预防和治疗药物。
【文档编号】C07D221/18GK103664782SQ201210340250
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月14日 优先权日:2012年9月14日
【发明者】柳军玺, 邸多隆, 刘言娟 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所