专利名称：一种1-羟乙基-5-巯基-1h-四氮唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医药的制备领域，尤其涉及一种制备I-羟乙基-5-巯基-IH-四氮唑的方法。
背景技术：
I- (2-羟基乙基)_ 5-巯基四氮唑是合成氟氧头孢类药物的关键中间体，氟氧头孢钠(Flomoxef Sodium),化学名为7- 二氟甲基硫代乙酰胺基-7α-甲氧基-3- [1-(2-羟乙基-IH-四氮唑-5-巯甲基)]-I-去硫-I-氧杂-3-头孢-4-羧酸钠，结构式为
权利要求
1.一种I-羟乙基-5-巯基-IH-四氮唑的制备方法，其特征在于，一种方案为，以乙醇胺等为原料，经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了 1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑，其中，用二氢吡喃作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂；用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质，通过控制反应的PH值脱去保护，具体的流程为 ①将30.54g乙醇胺溶于370mL乙醇和30mL水中，在15°C将60. 6g三乙胺，45g 二硫化碳滴入乙醇胺溶液中，并在5-20°C搅拌反应O. 5-3小时，在将甲基碘80g在15°C加入到溶液中，搅拌反应半小时，将反应液减压浓缩，再加入水350mL和正己烷，放置分层，再加I.5mL磷酸酸化，加盐，乙酸乙酯，浓缩，得到81. 7g油状产品I，不经纯化，直接进入下步反应，优选反应温度为15°C，反应时间为I小时； ②81.7g I溶于300mL 二氯甲烷，滴入54g 二氢吡喃，I. Og对甲苯磺酸，再将此混合物搅拌反应O. 5-2小时，再加NaHCO3洗涤，浓缩得到129g粗产品II，不经纯化，直接进入下步反应，优选反应时间为I小时； ③将34g叠氮钠溶于200mL水中，再将118gII溶于400mL乙醇溶液中，将叠氮钠水溶液滴入乙醇溶液中，加热回流1-5小时后,减压浓缩,残液用水溶解,再用乙酸乙酯萃取，后加磷酸酸化，再加乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，浓缩，干燥，得到104g吡喃醚，再将其溶于丙酮，用盐酸酸化至PH=L 5-3，混合物在室温下静置2小时，浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥，残液用乙酸乙酯和正己烷析出晶体，得到产品IV，优先回流时间为2小时，pH=2。
2.—种I-羟乙基-5-巯基-IH-四氮唑的制备方法，其特征在于，另一种方案为，以乙醇胺等为原料，经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了 1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑，其中，用醋酐作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂；用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质，通过控制反应的PH值脱除1-[(2_乙酰基)乙基]-5-巯基四氮唑中的乙酰基，具体的流程为 ①向IL三口烧瓶中加入30.54g( O. 50mol)乙醇胺、500mL乙醇、30mL水和·60. 6g(0. 60mol)三乙胺，在5_25°C下滴加45. Og(O. 591mol) 二硫化碳并不断搅拌，滴加完毕，保温反应30min，然后在5-10°C下，滴加80. Og (O. 56mol)碘甲烷，保温反应Ih后，反应液减压浓缩，向其中加入350mL 7K，用40mLX 3正己烷萃取，上层有机相弃之，下层水相用磷酸调pH=l. 5-3. 0，用IOOmLX 3乙酸乙酯萃取，分别用20mL碳酸氢钠和20mL氯化钠的饱和液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色粘稠油状物I，优选滴加二硫化碳温度 10-15°C, pH=2. O ； ②向IL的三口烧瓶中加入150g(0.99mol)I，450mL 二氯甲烷和79. Og(LOmol)吡啶，在0-15°C下滴加102. O g(1.0 mol)醋酐，滴加完毕，升温至20_25°C反应1-5 h，用I. Omol/L稀盐酸分次洗涤反应液，收集洗涤液，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用50mL碳酸氢钠和50mL氯化钠的饱和液洗涤，浓缩得淡黄粘稠油状物II，优选滴加温度为5°C，反应时间3h ； ③向500mL 的三口瓶中加入 80. 0g(0. 415 mol) II，300mL 乙醇和 30. Ig(O. 46 mol)叠氮化钠的水溶液IOOmL,升温回流反应l_5h，反应液减压浓缩后，加入250mL水，用150mLX 3乙酸乙酯萃取，上层有机相弃之，下层水相用磷酸调pH=l. 0-5. O,用50mLX3乙酸乙酯萃取，30mL氯化钠的饱和液洗涤，浓缩得淡黄粘稠油状物III ;向淡黄粘稠油状物中加入IOOmL丙酮和20mL水，用浓盐酸调至pH=2，室温放置2h，减压浓缩，冷却，用150mLX3乙酸乙酯提 取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，向残留物中加入IOOmL乙酸乙酯和200mL正己烷的混合溶剂，析晶，过滤，干燥，得产品IV，优选回流时间为2h，磷酸调节pH=3. O。
全文摘要
一种1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的制备方法，以乙醇胺等为原料，经缩合、保护、成环及脱保护反应合成了1-(2-羟基乙基)-5-巯基四氮唑，根据中间产物和保护试剂的不同，包括两种方案，一种方案用二氢吡喃作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂，用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质，通过控制反应的pH值脱去保护；另一种方案用醋酐作为中间产物N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羟基的保护试剂，用浓盐酸为酸催化剂、丙酮为反应介质，通过控制反应的pH值脱除1-[(2-乙酰基)乙基]-5-巯基四氮唑中的乙酰基。具有收率高、成本低和操作简便等特点。
文档编号C07D257/04GK102875484SQ20121034589
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月18日 优先权日2012年9月18日
发明者李全良, 翟宝康 申请人:江西金顿生物科技有限公司