专利名称：1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法
技术领域：
本发明涉及1-甲基-5-巯基-1， 2， 3， 4-四氮唑的生产方法，属于化学合成制备领 域。 1-甲基-5-巯基_1，2，3，4-四氮唑(简称甲基巯基四唑，匪T)，英文名 l-Methyl-5-merc即to-l，2，3，4-tetrazole， CAS号[13183-79-4]，分子式C2H4N4S，分子 量116. 15，白色晶体，溶于水、氯仿、醚等，熔点125. 0-127. (TC。是头孢类抗生素第三、四、 五代多种产品的重要中间体，主要用于合成头孢哌酮、头孢孟多、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢 羟唑、头孢氮氟、头孢维曲、氨噻脲头孢菌素、羟吡头孢菌素、磺胺唑头孢菌素、苯吡喃唑头 孢菌素和萘啶头孢菌素等十多种头孢类抗生素医药产品。 目前国内外工业化生产普遍采用的甲基巯基四氮唑的方法是以叠氮化钠和异硫 氰酸甲酯为原料在乙醇-水混合溶剂体系内7(TC反应，溶剂蒸干后加入盐酸酸化得到甲基 巯基四唑粗品，该粗品加入氨水溶解过滤掉杂质后加入盐酸酸化，粗成品干燥后用氯仿重 结晶得到产品，产品收率以叠氮化钠计为65%，反应方程式如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 但该方法存在收率低，三废量较大而且难处理等问题，尤其是合成溶剂回收中乙 醇损失量太大，氯仿重结晶中氯仿沸点低蒸馏回收损失大，造成大量不凝性气体排放，对环 境造成较大影响，不符合国内外发展绿色化学、提倡清洁生产的要求。 本发明为解决目前普遍采用的上述1-甲基_5-巯基-1，2，3，4-四氮唑的生产方 法所产生的问题，提供了一种高收率、低污染的1-甲基-5-巯基-l，2，3，4-四氮唑的工业
生产方法。 本发明的1-甲基-5-巯基-1，2，3，4_四氮唑的生产方法，是采用下述步骤
(1)将异硫氰酸甲酯滴加入50-10(TC下的叠氮化钠、高效相转移催化剂和去离子 水的体系中，再于50-10(TC下反应l-10h后，浓縮，降温至l(TC以下后酸化至使刚果红试纸 由红变蓝，结晶，离心得到1-甲基_5巯基-1，2，3，4-四氮唑粗品；所述高效相转移催化剂 为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、18冠6醚、15冠5醚或环糊精；
(2)将上述粗品经碱溶调pH = 8-10、活性炭脱色过滤除杂、酸化至使刚果红试纸 由红变蓝、结晶、离心后，加入双氧水和水，重结晶、离心、干燥即得成品。
背景技术：
发明内容
其中，步骤(1)中反应温度优选为70-80°C，反应时间3-6h ;步骤(1)中异硫氰酸
甲酯、叠氮化钠、高效相转移催化剂和水的摩尔比优选为(1.0-1.5) : i : (o.ooo5-o.02): (5-20)，最好为i. 2 : i : o. ooi : (s-io)。 本发明的生产方法所述步骤(2)中双氧水加入量优选为1-甲基-5-巯基-1，2，3， 4-四氮唑粗品重量的0. 5% -10%。 本发明的1-甲基-5-巯基-1，2，3，4_四氮唑的生产方法操作简单，产品收率高， 同时反应过程及产品精制过程均在水溶剂环境中进行，不使用有机溶剂，大大降低了生产 成本及环境污染，符合清洁生产的要求，经济效益和社会效益显著。
具体实施例方式
下述实施例是对本发明实质内容的进一步说明，并不构成对本发明的限制。
实施例1 将700L去离子水加入反应釜内，开启搅拌加入叠氮化钠300Kg，加入高效相转移 催化剂四丁基氯化铵0. 8kg，通蒸汽升温至8(TC后切换为循环水降温，开始滴加熔融的异 硫氰酸甲酯405kg，控制滴加速度，保证反应体系温度在8(TC左右，滴加完毕保温反应5h， 保温完毕后将反应液转移至脱水釜中，减压浓縮，当浓縮约一半时，停止浓縮，通入循环水 降至室温后，切换至冷冻盐水继续降温至_5°C ，滴加盐酸，测量反应液pH值，刚果红试纸由 红变蓝即为终点，结晶2h，离心得甲基巯基四唑粗品560Kg。 将粗品加入碱溶釜，加水450Kg，分批加入片碱调至溶液pH二 9，加入活性炭10kg， 板框压滤除去碱不溶物，滤液进入酸化釜中。向釜中加入盐酸调节pH值至刚果红试纸由红 变蓝，离心，滤饼550Kg进入精制釜中，加入水450kg和特征反应物质双氧水20kg，煮沸回流 lh，降温结晶，离心干燥得甲基巯基四氮唑产品455Kg，收率以叠氮化钠计达到85X。经高 效液相色谱分析，含量大于99% ，杂质含量小于0. 2% 。
实施例2 将700L去离子水加入反应釜内，开启搅拌加入叠氮化钠300Kg，加入高效相转移 催化剂18冠6醚lkg，通蒸汽升温至7(TC后切换为循环水降温，开始滴加熔融的异硫氰酸 甲酯405kg，控制滴加速度，保证反应体系温度在7(TC左右，滴加完毕保温反应8h，保温完 毕后将反应液转移至脱水釜中，减压浓縮，当浓縮约一半时，停止浓縮，通入循环水降至室 温后，切换至冷冻盐水继续降温至_5°C ，滴加盐酸，测量反应液pH值，刚果红试纸由红变蓝 即为终点，保持-5t:结晶2h，离心得甲基巯基四唑粗品500Kg。 将粗品加入碱溶釜，加水450Kg，分批加入片碱调至溶液pH二 9，加入活性炭10kg， 板框压滤除去碱不溶物，滤液进入酸化釜中。向釜中加入盐酸调节pH值至刚果红试纸由红 变蓝，离心，滤饼500Kg进入精制釜中，加入水450kg和特征反应物质双氧水20kg，煮沸回流 lh，降温结晶，离心干燥得甲基巯基四氮唑产品400Kg，收率以叠氮化钠计达到70%。经高 效液相色谱分析，含量大于99%，杂质含量小于0. 2%。
实施例3 将1200L去离子水加入反应釜内，开启搅拌加入叠氮化钠300Kg，加入高效相转 移催化剂三辛基甲基氯化铵18kg，通蒸汽升温至8(TC后切换为循环水降温，开始滴加熔融 的异硫氰酸甲酯405kg，控制滴加速度，保证反应体系温度在8(TC左右，滴加完毕保温反应5h，保温完毕后将反应液转移至脱水釜中，减压浓縮，当浓縮约一半时，停止浓縮，通入循环 水降至室温后，切换至冷冻盐水继续降温至_5°C ，滴加盐酸，测量反应液pH值，刚果红试纸 由红变蓝即为终点，保持-5t:结晶2h，离心得甲基巯基四唑粗品560Kg。
将粗品加入碱溶釜，加水450Kg，分批加入片碱调至溶液pH二 9，加入活性炭10kg， 板框压滤除去碱不溶物，滤液进入酸化釜中。向釜中加入盐酸调节pH值至刚果红试纸由红 变蓝，离心，滤饼550Kg进入精制釜中，加入水450kg特征反应物质双氧水10kg煮沸回流 lh，降温结晶，离心干燥得甲基巯基四氮唑产品455Kg，收率以叠氮化钠计达到85X。经高 效液相色谱分析，含量大于99%，杂质含量小于0. 5%。
权利要求
1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑的生产方法，其特征在于采用下述步骤(1)将异硫氰酸甲酯滴加入50-100℃下的叠氮化钠、高效相转移催化剂和去离子水的体系中，再于50-100℃下反应1-10h后，浓缩，降温至10℃以下后酸化至使刚果红试纸由红变蓝，结晶，离心得到1-甲基-5巯基-1，2，3，4-四氮唑粗品；所述高效相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、18冠6醚、15冠5醚或环糊精；(2)将上述粗品经碱溶调pH＝8-10、活性炭脱色过滤除杂、酸化至使刚果红试纸由红变蓝、结晶、离心后，加入双氧水和水，重结晶、离心、干燥即得成品。
2. 根据权利要求l所述的生产方法，其特征在于步骤(1)中所述反应温度为70-8(TC， 反应时间3-6h。
3. 根据权利要求l所述的生产方法，其特征在于步骤(1)中所述异硫氰酸甲酯、叠氮化钠、高效相转移催化剂和水的摩尔比为(1.0-1.5) : i : (0.0005-0.02) : (5-20)。
4. 根据权利要求3所述的生产方法，其特征在于步骤(1)中所述异硫氰酸甲酯、叠氮化钠、高效相转移催化剂和水的摩尔比为1.2 : i : o.ooi : (s-io)。
5. 根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于步骤(2)中所述双氧水加入量为1-甲 基-5-巯基_1，2，3，4-四氮唑粗品重量的O. 5% -10%。
全文摘要
本发明公开了1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑的生产方法，其步骤为先将异硫氰酸甲酯滴加入叠氮化钠、高效相转移催化剂和去离子水的体系中，再于50-100℃下反应1-10h，浓缩，降温、酸化、结晶，离心得到1-甲基-5巯基-1，2，3，4-四氮唑粗品；再将粗品碱溶、活性炭脱色过滤除杂、酸化、结晶、离心后，加入双氧水和水，重结晶、离心、干燥即得成品。本发明的方法操作简单，产品收率高，反应过程及产品精制过程均在水溶剂环境中进行，不使用有机溶剂，大大降低了生产成本及环境污染，符合清洁生产的要求，经济效益和社会效益显著。
文档编号C07D257/04GK101781264SQ20101011580
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月2日 优先权日2010年3月2日
发明者冯维春, 刘丽秀, 孟宪兴, 常丽霞, 王灏, 胡波, 邢伶 申请人:济南艾孚特科技有限责任公司