具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的含有二硫键的6-巯基嘌呤共聚物，是将6-巯基嘌呤通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）上而形成的一种生物相容良好的高分子共聚物，属于高分子化学及应用领域。本发明的共聚物将6-巯基嘌呤与HPMA的活性进行叠加，进一步促进了聚合物对肿瘤的抑制作用；共聚物中的二硫键使得药物到达肿瘤部位之后再断裂，不仅减少了药物毒性，还能在肿瘤细胞内智能释放抗癌药物；高分子载体HPMA使共聚物体现出良好的生物相溶性，进一步降低了抗癌药物的毒性，从而减少了对正常组织的伤害，因此在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。
【专利说明】具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子化学领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物——N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-6-巯基嘌呤；本发明同时还涉及该6-巯基嘌呤共聚物共聚物的制备方法。
【背景技术】
[0002]癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势。现今治疗癌症的主要方法包括放疗、化疗、手术疗法和基因疗法。其中放疗和化疗是极其重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。
[0003]6-巯基嘌呤为嘌呤类抗代谢药，可阻断次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸而抑制核酸的合成，对多种肿瘤均有抑制作用。主要作用于细胞周期的S期。临床用于急性白血病，尤其对急性淋巴细胞型的白血病效果较好,对急慢性粒细胞白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有效。6-巯基嘌呤的结构式如下:
【权利要求】
1.一种具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物，其结构如下:
2.如权利要求1所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，由以下工艺步骤完成: (1)甲基丙烯基半胱氨酸化合物的制备:将半胱氨酸溶于质量百分数4~5%的碳酸钾水溶液中，加入氧化剂，冷却到O~5°C ;在氮气保护下，加入甲基丙烯酰氯，搅拌反应4~5 h;反应完全后，调pH至中性，用乙酸乙酯萃取未反应的甲基丙烯酰氯，蒸除溶剂后用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到甲基丙烯基半胱氨酸化合物； (2)中间体高分子化合物的制备:将N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺与甲基丙烯基半胱氨酸化合物用DMSO和丙酮溶解，加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下于50~60°C反应20~24h，用丙酮或丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤；用无水甲醇溶解沉淀物，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得中间体高分子化合物； (3)6-巯基嘌呤二硫辅助体的制备:将6-巯基嘌呤溶解到饱和碳酸氢钠溶液中，缓慢滴加碘的DMF溶液，将产生的固体过滤，水洗固体，真空干燥，得到6-巯基嘌呤二硫辅助体； (4)目标化合物的制备:将中间体高分子化合物和6-巯基嘌呤二硫辅助体溶解到干燥的DMSO和冰乙酸中，室温下搅拌3.5~4小时，用丙酮沉淀，洗涤得到目标产物。
3.如权利要求2所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，半胱氨酸与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1~1:1.2。
4.如权利要求2所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述氧化剂为亚硝酸钠，且亚硝酸钠与半胱氨酸的摩尔比为0.07:1~0.08:1。
5.如权利要求2所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，甲基丙烯基半胱氨酸化合物与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为1:4~1:20。
6.如权利要求1所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述引发剂偶氮二异丁腈的用量为甲基丙烯基半胱氨酸化合物与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺总质量的5%~10%。
7.如权利要求2所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述DMSO和丙酮的体积比为1:1~1:0.5。
8.如权利要求2所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，六巯基嘌呤与碘的摩尔比为1:1.1~1:1.2。
9.如权利要求2所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(4)，所述6-巯基嘌呤二硫辅助体和聚合物的摩尔比为1:1.2~1:1.3。
10.如权利要求1所述具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，DMSO和冰乙 酸的体积比为1:1~1:2。
【文档编号】C08F8/34GK103936922SQ201410146929
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月11日 优先权日:2014年4月11日
【发明者】袁建超, 慕燕琼, 赵杰, 许卫兵, 陈静静 申请人:西北师范大学