一种索拉非尼的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种索拉非尼的制备方法。本发明采用一锅法在碱存在的有机溶剂中，用4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐与酰氯化试剂-10°C～35°C下进行反应，得到N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺中间体，然后使该中间体直接与4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺进行氨解反应，可高收率地得到索拉非尼。该工艺操作简便、生产周期短、收率高，得到的产品纯度在98%以上。
【专利说明】一种索拉非尼的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种合成小分子靶向药物索拉非尼的方法，即一种4-{4-[3- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)_酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]索拉非尼(sorafenib)，化学名称为:4-{4-[3_ (4_氯_3_三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式I所示的化学结构，是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用:既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
[0003]
【权利要求】
1.一种式I化合物索拉非尼的制备方法，
2.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙基胺；优选碳酸氢钠或三乙胺。
3.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂选自三光气、双光气、氯甲酸异丙酯和光气一种或多种；优选三光气。
4.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(1)中酰氯化反应在O°C~30°C下进行；优选酰氯化反应温度为20° C~30° C。
6.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(2)的氨解反应的温度为10~30°c ;优选氨解反应的温度为20~30°C。
7.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺:酰氯化试剂:步骤(1)中的碱:步骤(2)中的碱:化合物III的摩尔投料比为1:(0.33 ~0.35):(1.0 ~1.1):(1.0 ~1.1):(0.9 ~1.0)。
8.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将三光气溶于有机溶剂中，降温至-1 (TC~I (TC，滴加4-氯-3-三氟甲基-苯胺的有机溶剂溶液和三乙胺，搅拌2~5h，得到N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺(化合物II)的反应液:
9.根据权利要求8所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺:三光气:步骤(1)中三乙胺:步骤(2)中三乙胺:化合物III的摩尔投料比为1:0.34: 1.0: 1.0:0.9ο
【文档编号】C07D213/81GK103724258SQ201210389786
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年10月15日 优先权日:2012年10月15日
【发明者】张进, 王丙忠, 林栋 , 范传文 申请人:齐鲁制药有限公司