专利名称：一种拉帕替尼关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及一种拉帕替尼关键中间体的制备方法。
背景技术：
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺是制备拉帕替尼的一个关键中国体，拉帕替尼(结构式X)，即N-[3-氯-4-[ (3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5- ({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，由英国葛兰素史克公司研发，是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，2007年首次在美国上市，临床用于治疗人表皮生长因子受体(HER-2)过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。结构式如下
权利要求
1.一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，其步骤如下(I)以式II所示的化合物2-氯-4-硝基苯酚和式III所示的化合物间氟氯卞为原料，在有机溶剂中经碱催化进行醚化反应，得式IV所示的化合物2-氯-l-(3-氟卞氧基)-4_硝基苯酚，所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、 碳酸钾；
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下Cl)醚化反应室温条件下，2-氯-4-硝基苯酚用DMF溶解搅拌混匀，加入粉末状无水碳酸钾，搅拌l(Tl5min,加入间氟氯卞，继续搅拌混勻；升温至85、0°C,搅拌3 4h, TLC检测，乙酸乙酷正己烧=1:3 ;反应完毕，降至室温，反应液倾入水中，大力揽祥30min ； 抽滤，水洗滤饼多次，然后用甲醇打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体式IV所示的化合物 2-氯-I- (3-氟卞氧基)-4-硝基苯酚；所述的2-氯-4-硝基苯酚和间氟氯卞的投料摩尔比为I: Γ1. 2 ;所述的2-氯-4-硝基苯酚和碳酸钾的投料摩尔比为1: 2^2. 5 ；(2)还原反应化合物IV溶解于乙醇溶液中，于25 30°C搅拌混匀，依次加入还原铁粉、氯化铵、水和硅胶；大力搅拌混匀，升温至75 80°C回流，反应3 3. 5h，TLC检测反应终点，乙酸乙酯正己烷=1:3 ;反应完毕，降至30°C左右，硅藻土抽滤，乙醇洗涤滤饼；滤液5(T55°C减压浓缩至干，加大量水水冲析，搅拌30min，抽滤烘干即得式V所示的化合物3-氯-4- (3-氟卞氧基)-苯胺；若产品纯度低于99%，可用有机溶剂重结晶；所述的化合物IV和还原铁粉的投料摩尔比为1:4飞；所述的化合物IV和氯化铵的投料摩尔比为 1:6 7.5 ;所述的重结晶试剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯，或者其中任意比例的混合溶液；(3)环合反应化合物VI溶解于甲酰胺中，在套有干燥管的反应容器中混合搅拌加热至 170°C，反应2h，TLC检测反应终点，二氯甲烷甲醇=10:1，反应完毕后，反应液倾入大量水中，大力搅拌30min，抽滤，鼓风干燥即得化合物VII 6-碘-4-酮喹唑啉；所述的化合物VI与甲酰胺的投料摩尔比为1:32 35 ；(4)氯化反应化合物VII用甲苯溶解，充入氮气保护，室温条件下滴加三氯氧磷，完毕， 搅拌lOmin，保持室温条件，逐滴加入三乙胺，滴加完毕，升温至60°C，反应30min，再升温至75°C，搅拌反应2h ;反应完毕，冰水浴冷却反应液至25 3(TC，加入丙酮搅拌；混合液降至(TC，搅拌30min，过滤收集浅黄色固体；固体加入到水中打衆，滴加碱性溶液，调节PH至 l(Tll，搅拌25 30!^11;过滤，滤饼依次用丙酮、水、丙酮洗涤，601干燥得高纯度的如式珊所示的化合物4-氯-6-碘喹唑啉；所述的化合物VII与三氯氧磷的投料摩尔比为1:3 4 ;所述的碱性溶液选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；(5)缩合反应化合物V与化合物VDI按照一定比例投入反应容器中，充入氮气保护，加入异丙醇，室温搅拌混匀；将混合液加热至95°C回流反应4h，TLC检测，乙酸乙酯正己烷 =1:3，反应完全后冷却至室温，搅拌过夜；抽滤，即得到黄色结晶固体；乙醇重结晶，得到高纯度化合物IX ;所述的化合物V与化合物VDI的投料摩尔比为1:广I. 2 ；(6)Suzuki偶联反应室温条件下，将化合物IX与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于一定比例混合的1，2- 二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的混合溶液中，加入5%Pd/C，搅拌混匀，缓慢升温至55°C，搅拌反应14h ；TLC检测反应，二氯甲烷甲醇=10:1，反应完毕，硅藻土趁热过滤，减压蒸干滤液；残留物加入按照一定比例混合的萃取液，大力搅拌30min，静置分层； 分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，既可得到黄色固体；所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到高纯度的黄色结晶固体I N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6- [ (5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺；所述的化合物IX与5-甲酰基呋喃-2硼酸的投料摩尔比为3: f I. 2 ;所述的混合溶液1，2-二甲氧基乙烷、甲醇和三乙胺的投料体积比为2:1:0. 5,所述的萃取液为水、四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶液,投料体积比为1:3:6。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的碱性溶液为 r3mol/L的氢氧化钠。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的碱性溶液为 lmol/L的氢氧化钠溶液。
全文摘要
本发明是一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，它以间氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚为初始原料，经醚化、还原、环合、氯代、缩合和偶联反应得到目标产物；在2-氯-1-(3-氟卞氧基)-4-硝基苯酚制备过程中，采用DMF为溶剂，在碳酸钾存在下进行缩合反应，减少了生产成本；在3-氯-4-(3-氟卞氧基)-苯胺制备中，缩短了反应时间，同时大大降低了工艺成本；在关键中间体制备中，采用非均相催化剂Pd/C，以1,2-二甲氧基乙烷和甲醇为反应溶剂，反应完毕后经硅藻土过滤，减压旋蒸至干即可得目标产物。本发明方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。
文档编号C07D405/04GK102911164SQ20121044036
公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月7日 优先权日2012年11月7日
发明者朱成杰, 张健, 夏峰峰 申请人:江苏金桥盐化集团利海化工有限公司