一种利伐沙班的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班新的制备方法，所述方法以式(1)的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮为原料，经酰化反应得到式(3)的吗啉酮基苯基甲酸酯，然后在碱催化下，式(8)的5-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺与式(3)吗啉酮基苯基甲酸酯反应制得式(9)的利伐沙班，本发明利伐沙班的制备方法具有反应条件温和、操作简便等优点，在合成过程中避免了有毒、有害试剂的使用，减少了环境污染，适合于工业化生产。
【专利说明】一种利伐沙班的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓治疗主要针对血小板和凝血酶两个环节，抗血栓药物主要分为抗血小板药物和抗凝药两类。一般外科治疗患者，如果没有预防，深静脉血栓的发生率高达10%~40%，因此寻找安全、高效的抗血栓药物在临床治疗上具有重要的意义。
[0003]利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为:5_氯-N- ({(5S) ~2~ 氧代 _3_[4_ (3_ 氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。
[0004]
【权利要求】
1.式(9)化合物利伐沙班的制备方法，其使用式(3)的吗啉酮基苯基甲酸酯作为中间体与式(8)化合物在碱存在下反应制备得到: 式(9)
2.根据权利要求1所述式(9)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述碱为有机金属碱或碱土金属碱。
3.根据权利要求1所述式(9)化合物的制备方法，其特征在于，所用溶剂为非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为醚溶剂、氯化溶剂或其混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的(9)化合物的制备方法涉及的式(3)化合物，其中R为C1-8烷基。
5.根据权利要求4所述的式(3)化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基或异辛基。
6.权利要求4所述的式(3)化合物，其特征在于，由下列的式(I)化合物在碱存在下与下列的式(2)化合物作用制备得到: 式⑴
7.权利要求6所述的式(3)化合物的制备方法，其特征在于，所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶或哌啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
8.根据权利要求1所述的(9)化合物的制备方法涉及的式(8)化合物，由下列的式(6)化合物与5-氯噻吩-2-甲酸作用制备得到: 式(6)
【文档编号】C07D265/32GK103864771SQ201210536623
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月13日 优先权日:2012年12月13日
【发明者】李科研, 曹志华, 胡军, 刘烽, 张勇 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司