一种利伐沙班及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班新的制备方法，还公开了一种通过一个中间体式(8)的化合物来制备利伐沙班的方法，所述方法包括式(4)的(S)-1-氯-3-(取代亚苄基氨基)-丙-2-醇与式(7)的吗啉酮基苯基甲酸酯反应，以提供式(8)的结构，该中间体经水解制得式(9)的(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-吗啉-4-酮基苯基)噁唑烷-2-酮，最后与式(10)的5-氯噻吩-2-甲酰氯反应制得利伐沙班，本发明利伐沙班的制备方法具有反应条件温和、操作简便、反应收率高等优点，在合成过程中避免了有毒、有害试剂的使用，减少了环境污染，适合于工业化生产。
【专利说明】一种利伐沙班及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002]血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓治疗主要针对血小板和凝血酶两个环节，抗血栓药物主要分为抗血小板药物和抗凝药两类。传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓标准方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
[0003]利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为:5_氯-N- ({(5S) ~2~ 氧代 _3_[4_ (3_ 氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。
[0004]
【权利要求】
1.式(11)的利伐沙班的制备方法，其特征在于，式(8)的化合物经水解，然后进行酰化反应，制得式(11)利伐沙班的方法， 式(11)
2.权利要求1所述式(11)化合物的制备方法，其特征在于，水解反应为酸水解，酸为无机酸，选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸或硝酸。
3.权利要求1所述式(11)化合物的制备方法，其特征在于，水解反应温度为10~100。。。
4.权利要求1所述式(11)化合物的制备方法，其特征在于，酰化反应中所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶或哌啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。`
5.根据权利要求1所述式(8)化合物，其中所述R为硝基苯基为4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、2,4- 二硝基苯基；所述卤代苯基为4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基,2-溴苯基、2,4- 二氯苯基、2,4- 二溴苯基；所述烷基苯基为4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3，5_ 二甲基苯基、2，4_ 二甲基苯基。
6.权利要求1所述式(8)化合物，其特征在于，由下列的式(4)化合物在碱存在下与下列的式(7)化合物作用制备得到， 式⑷
7.权利要求6所述式(8)化合物的制备方法，其反应温度为20~80°C。
8.权利要求6所述式(8)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述碱为碱土金属碱或有机金属碱。
9.权利要求6所述式(8)化合物的制备方法，其特征在于，所用溶剂为非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为醚溶剂、氯化溶剂或其混合溶剂。
10.根据权利要求6所述式(7)化合物，其中所述X为苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戍基、异戍基`、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基或异辛基。
【文档编号】C07D413/10GK103864772SQ201210536633
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月13日 优先权日:2012年12月13日
【发明者】李科研, 曹志华, 胡军, 刘烽, 张勇 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司