利伐沙班及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种通过一个中间体式(5)制备利伐沙班新的方法，所述方法包括通过酰化修饰式(2)S-1-氨基-3-氯-2-丙醇得到式(3)，再在碱催化与式(4)4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯反应，以高产率的提供式(5)的结构，该中间体经酸水解制得式(6)4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基-吗啉-3-酮，最后与式(c)5-氯噻吩-2-甲酰氯反应制得利伐沙班，本发明利伐沙班的制备方法具反应收率高、便于提纯、反应条件温和、操作简便等优点，在合成过程中虽然需要酰化修饰，但是产率有明显提高，而且可以简化提纯过程，适合于工业化生产。
【专利说明】利伐沙班及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002]血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防血栓标准方法。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。华法林起效慢，需肝素过渡，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
[0003]利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为:5_氯-N- ({(5S) ~2~ 氧代 _3_[4_ (3_ 氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，结构式为式(7)所示。它是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。
[0004]
【权利要求】
1.一种制备式(X)利伐沙班的方法 式⑵
2.权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，式(5)的化合物用酸水解反应所用的酸，为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机或甲磺酸等有机强酸。
3.权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应中所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。
4.根据权利要求1所述式(7)化合物的制备方法涉及的式(5)化合物，由式(3)化合物在一定温度下与式(4)的化合物在碱性溶剂存在下反应得到。 式⑶
5.根据权利要求4所述式(5)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述碱为碱金属碱、碱土金属碱或有机金属碱，所述碱金属碱和碱土金属碱具体可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙；所述有机金属碱具体可以为甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或异丙醇铝。
6.根据权利要求4所述式(5)化合物的制备方法，其特征在于，其中所用溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷及其混合溶剂。
7.根据权利要求4所述式(5)化合物的制备方法，其特征在于涉及的式(3)化合物是由式(2)化合物与酰化试剂R在0-30°C下，催化剂催化下酰化修饰得到。 式⑵
8.根据权利要求6所述式(3)化合物的制备方法其特征在于，酰化试剂可以选用酰氯或酸酐，可以用通式描述
【文档编号】C07D413/14GK103864773SQ201210536666
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月13日 优先权日:2012年12月13日
【发明者】谭勇, 曹志华, 胡军, 刘烽, 张勇 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司